含有VEGF抑制劑和伊立替康的抗腫瘤組合制造技術(shù)

VEGF抑制劑與伊立替康的抗腫瘤組合，其具有用于治療腫瘤疾病的治療用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2008年7月2日，優(yōu)先權(quán)日為2007年7月5日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880023537.2(PCT/FR2008/000943)，專利技術(shù)名稱為“含有VEGF抑制劑和伊立替康的抗腫瘤組合”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本專利技術(shù)涉及VEGF抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類的化學(xué)毒性劑的可用于治療腫瘤疾病的組合。VEGF抑制劑是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的抑制劑，在大多數(shù)情況中是選自可溶性受體、反義、RNA適配體和抗體的生物制品。用于治療已知腫瘤疾病的拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制劑選自喜樹堿類，其包括CPT 11、拓?fù)涮婵岛蚿yridobenzoindole。本專利技術(shù)的組合特別地針對(duì)于治療結(jié)腸癌或者胃癌。優(yōu)選用于本專利技術(shù)的VEGF抑制劑(其為VEGF Trap嵌合蛋白)的描述和制備描述在專利申請(qǐng)WO 00/75319中。存在許多嵌合蛋白的獲得方式。對(duì)應(yīng)VEGF Trap的獲得方式是描述于圖24(序列)的那種。用于本專利技術(shù)的VEGF Trap是融合蛋白，其包含與VEGFR1受體的Ig D2結(jié)構(gòu)域融合的VEGFR1信號(hào)序列，而VEGFR1受體的Ig D2結(jié)構(gòu)域自身則與VEGFR2受體的Ig D3結(jié)構(gòu)域融合，VEGFR2受體的Ig D3結(jié)構(gòu)域接著又與IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合，其又被稱作VEGFR1R2-FcΔC1或Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1。通常，用于人類的VEGF Trap劑量依賴于待治療的個(gè)體的特異性因素，在皮下或靜脈內(nèi)途徑進(jìn)行給藥時(shí)，該劑量通常為1～10毫克/千克。拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制劑中，伊立替康(非專有名稱也稱作CPT-11)被優(yōu)選使用。根據(jù)給藥方案，伊立替康通常以100mg/m2～500mg/m2的劑量通過(guò)靜脈內(nèi)途徑進(jìn)行使用。例如，對(duì)于每周的方案為150mg/m2的劑量，對(duì)于每三周的方案為200～400mg/m2的劑量。出版于\The New England Journal of Medicine\中的H Hurwitz,LFehrenbacher,W Novotny,T Cartwright,J Hainsworth,W Heim,J Berlin,A Baron,SGriffing,E Holmgren,N Ferrara,G Fyfe,B Rogers,R Ross,F Kabbinavar的論文描述了一種臨床試驗(yàn)，其證明使用貝伐單抗(bevacizumab)和伊立替康、5FU和甲酰四氫葉酸的組合時(shí)，與不含貝伐單抗的相同組合相比，得到了更好的存活率。在該臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有證明存活率的改善來(lái)自于伊立替康與貝伐單抗的組合，其可能來(lái)自于5FU或甲酰四氫葉酸與貝伐單抗的組合，或者可以來(lái)自于四種成分的組合。現(xiàn)在，由于已經(jīng)知道各種抗癌藥伴隨其治療效果會(huì)引起毒性副作用，因此，看起來(lái)明智的是盡可能限制它們的存在，特別是在能夠在它們至少一種不存在時(shí)仍能夠獲得相同的效果。此外，這篇論文沒(méi)有提供任何在科比特(Corbett)意義上的協(xié)同效應(yīng)，即在以其最大耐受量單獨(dú)使用組合的各種元素時(shí)都無(wú)法獲得的效果。VEGF Trap是一種可溶性受體，其是通過(guò)以下融合而產(chǎn)生：EGFR-1的第二Ig結(jié)構(gòu)域與EGFR-2的第三Ig結(jié)構(gòu)域融合(fusion)，該EGFR-2的第三Ig結(jié)構(gòu)域隨后又與人的IgG1的Fc部分融合。如VEGFR-1受體，阿柏西普(aflibercept)(VEGF Trap)對(duì)VEGF-A具有非常高的親和力，其Kd為0.5皮M。VEGF Trap與VEGF-A的高親和力的結(jié)合導(dǎo)致形成復(fù)合物，該復(fù)合物阻止VEGF結(jié)合到細(xì)胞表面上并激活其在細(xì)胞表面上的受體。與阿瓦斯汀(Avastin)(或貝伐單抗)相比，VEGF Trap是一種可溶性受體，而阿瓦斯汀則是針對(duì)VEGF-A的抗體。與阿瓦斯汀相比，VEGF Trap具有高得多的對(duì)VEGF-A的親和力，并且具有不同的選擇性特征，因?yàn)閂EGF Trap還與VEGFR1-2受體的其它配體連接，即連接到PlGF(胎盤生長(zhǎng)因子)和連接到VEGF-B。另一方面，VEGF Trap具有比阿瓦斯汀顯著低的分子量(阿柏西普為115kDa，而阿瓦斯汀為160kDa)，其更有利于滲入實(shí)體瘤中。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并且這也是本專利技術(shù)的主題，當(dāng)將它們與至少一種用于抗癌治療的具有與VEGF抑制劑不同的作用機(jī)制的治療物質(zhì)組合進(jìn)行給藥時(shí)，VEGF抑制劑的效率可以被顯著地改善。而且，因?yàn)楫a(chǎn)品的活性依賴于所使用的劑量，所以可以使用更高的劑量并且通過(guò)減少毒性現(xiàn)象或延緩它們的出現(xiàn)(通過(guò)組合與VEGF抑制劑或它們與其它的造血類型生長(zhǎng)因子的治療活性物質(zhì)(例如G-CSF或GM-CSF或某些白細(xì)胞介素)的類似物進(jìn)行組合)而提高活性。更特別地，本專利技術(shù)涉及VEGF Trap與伊立替康的組合。本專利技術(shù)的組合的改善的效率可以通過(guò)確定治療協(xié)同作用而得到證明。如果其在治療上優(yōu)越于以最佳劑量使用的所述組分的一種和另一種，則組合顯示出治療協(xié)同作用。為了證明組合的效率，可以需要將組合的最大耐受劑量與所考慮的研究中的分離的各種組分的最大耐受劑量進(jìn)行比較。這種效率可以例如通過(guò)被殺死細(xì)胞的log10(log10des cellules tuées)進(jìn)行定量，其是根據(jù)下面的式子進(jìn)行確定：被殺死細(xì)胞的log10＝T-C(天)/3.32×Td其中，T-C代表細(xì)胞生長(zhǎng)的延遲，其是對(duì)于經(jīng)治療的組(T)的腫瘤和對(duì)照組(C)的腫瘤已經(jīng)達(dá)到預(yù)定值(例如1g)以天為單位的平均時(shí)間，Td代表腫瘤體積在對(duì)照動(dòng)物中翻倍所需要的以天為單位的時(shí)間[T.H.Corbett等人,Cancer,40,2660.2680(1977)；F.M.Schabel等人,Cancer Drug Development,Part B,Methods in Cancer Research,17,3-51,NewYork,Academic Press Inc.(1979)]。如果被殺死細(xì)胞的log10大于或等于0.7，則產(chǎn)品被認(rèn)為是有活性的。如果被殺死細(xì)胞的log10大于2.8，則產(chǎn)品被認(rèn)為是非常有活性的。以其自己的最大耐受劑量進(jìn)行使用的組合(在該組合中所述組分的每種都以通常低于或等于其最大耐受劑量的劑量存在)，在被殺死細(xì)胞的log10大于最好組分在其單獨(dú)給藥時(shí)殺死細(xì)胞的log10時(shí)，則將顯示出治療協(xié)同效應(yīng)，特別是超過(guò)值為至少為1個(gè)log殺死細(xì)胞時(shí)。所述組合對(duì)實(shí)體瘤的效率可以以下列方式實(shí)驗(yàn)確定：在第0天，將進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物(通常為小鼠)兩側(cè)皮下植入30～60mg HCT116人腫瘤碎片(Brattain,M.G.,Fine,W.D.,Khaled,F.M.,Thompson,J.和Brattain,D.E.,Heterogeneity of malignant cells from a human colonic carcinoma.Cancer Res.,1981,41,1751-1756)。在進(jìn)行各種治療和對(duì)照之前，將攜帶腫瘤的動(dòng)物是隨機(jī)的。在本專利技術(shù)的治療腫瘤的情況中，使腫瘤發(fā)展到48～294mg的尺寸，這能夠獲得每組129～162mg之間的中值腫瘤。經(jīng)歷單獨(dú)用VEGF Trap的治療的動(dòng)物的重量為17.1～22.7g，經(jīng)歷單獨(dú)用伊立替康治療的動(dòng)物的重量為17.5～22.3g，接受組合的本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
包含VEGF?Trap與伊立替康的藥物組合，其具有治療腫瘤疾病的治療用途。

【技術(shù)特征摘要】
2007.07.05 FR 07048681.包含VEGF Trap與伊立替康的藥物組合，其具有治療腫瘤疾病的治療用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合，其特征在于，其含有10重量％～80重量％的VEGF Trap。3.在腫瘤疾病治療中作為組合制劑的包含VEGF Trap和伊立替康的產(chǎn)品，該組合制劑在抗癌治療中同時(shí)、分開或隨時(shí)間先后使用。4.不包含任何其它化學(xué)毒性衍生物的包含VEGF Trap與伊立替康的藥物組合，其在腫瘤疾病的治療中具有治療協(xié)同...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：MC比塞里，M奇龍布朗德爾，P萊杰恩，P夫里格諾德，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：艾文蒂斯藥品公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：法國(guó);FR