一種奧拉西坦的藥物組合物及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種奧拉西坦的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物為注射用水針劑，其組成包括：奧拉西坦200mg/mL、水溶性銀杏葉提取物1.0～3.0mg/mL、枸櫞酸0.5～2.0mg/mL、滲透壓調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉，葡萄糖)、pH調(diào)節(jié)劑，其中藥物組合物的pH值為4.5～5.0。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了一種奧拉西坦藥物組合物注射液的制備方法，包括原料藥溶解、活性炭脫色、調(diào)節(jié)pH、滅菌等步驟。按照本發(fā)明專利技術(shù)配方和制備方法得到的藥物組合物中奧拉西坦和水溶性銀杏葉提取物起協(xié)同作用，增強(qiáng)了奧拉西坦修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞的能力，提高了其改善患者記憶和思維能力的作用，同時(shí)擁有良好的穩(wěn)定性。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物
，具體地說，涉及一種奧拉西坦的藥物組合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
奧拉西坦(Oxiracetam)是一種吡咯烷酮類衍生物，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，分子是為C6H10N2O3，結(jié)構(gòu)式如下：由意大利史克比切姆公司于1974年研發(fā)成功并于1987年上市。該藥在市面上有多種劑型，其中注射液給藥方式為溶于生理鹽水或其他稀釋液中靜脈滴注，每次4g，每日一次，可酌情增減用量。對神經(jīng)功能缺失的治療通常療程為2周，對記憶與智能障礙的治療通常療程為3周。奧拉西坦是吡拉西坦的衍生物，其主要作用機(jī)理包括以下幾個(gè)方面：1.促進(jìn)磷脂酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加；2.增強(qiáng)腦的可塑性變化，強(qiáng)化突觸的成型性，改善老年癡呆癥、記憶障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能；3.降低腦血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)并增加腦組織血流量；4.促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用。適用于腦損傷及其引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的治療，尤適用于老年性癡呆癥，還可用于神經(jīng)官能癥、腦炎等腦部疾病的康復(fù)期治療等。奧拉西坦的分子構(gòu)象存在羥基和羰基位于吡咯環(huán)同側(cè)和異側(cè)兩種情況，而現(xiàn)
有技術(shù)中對這兩種空間構(gòu)象不同的奧拉西坦病不能分離開來，因此當(dāng)奧拉西坦的羥基和羰基同時(shí)位于吡咯環(huán)的同側(cè)時(shí)，容易形成分子內(nèi)的氫鍵，這就會(huì)造成奧拉西坦在注射用水中溶解度的降低，特別受貯存時(shí)間和環(huán)境溫度的影響，會(huì)出現(xiàn)從注射液中析出白色的晶體粉末的情況。另外，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，奧拉西坦需要接觸金屬容器并且加熱到40-60℃是進(jìn)行溶解，并且還需要經(jīng)歷高溫進(jìn)行滅菌，因此在成品注射液中會(huì)檢測到痕量的金屬離子，由于這些金屬離子本身具有氧化羥基的作用，會(huì)導(dǎo)致注射液中的有關(guān)物質(zhì)含量隨長時(shí)間的存放而增高，尤其在極端高溫天氣貯存時(shí)，這種氧化對產(chǎn)品穩(wěn)定性造成的影響不可忽略。申請?zhí)枮?01410135403.7的中國專利技術(shù)專利公開了一種含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物，該藥物組合物包括奧拉西坦和冰片成分，在治療血管性癡呆和老年性癡呆引起的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙和受損記憶功能障礙時(shí)具有協(xié)同作用。但由于冰片性寒，且本身含有的龍腦和2-莰醇具有一定的刺激性，可能會(huì)在制成注射液之后會(huì)使老年患者產(chǎn)生過敏等不良反應(yīng)。申請?zhí)枮?01210176595.7的中國專利技術(shù)專利公開了一種穩(wěn)定的S-奧拉西坦注射用制劑及其制備方，以S-奧拉西坦或其鹽為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。該藥物組合物使用了乙二胺四乙酸二鈉鈣作為絡(luò)合劑去除注射液中可能存在的金屬離子，但乙二胺四乙酸二鈉鈣無法螯合鈣離子，依然會(huì)對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。申請?zhí)枮?00910131292.1的中國專利技術(shù)專利公開了一種以左旋奧拉西坦為活性成分的注射用針劑，該專利技術(shù)以左旋奧拉西坦或其鹽或其純化水合物為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。該藥物組合物中使用的抗氧劑為亞硫酸氫鈉，在其自身被氧化后會(huì)產(chǎn)生亞硫酸鹽對人體造成危害。有鑒于此，特提出本專利技術(shù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種穩(wěn)定性更好，藥效更優(yōu)異的奧拉西坦藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：一種奧拉西坦的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物為注射用水針劑，其組成包括：奧拉西坦 200mg/mL水溶性銀杏提取物 1.0～3.0mg/mL枸櫞酸 0.5～2.0mg/mL優(yōu)選，所述的注射用水針劑的組成包括：奧拉西坦 200mg/mL水溶性銀杏提取物 1.5～3.0mg/mL枸櫞酸 1.0～2.0mg/mL銀杏葉提取物(EGb761)具有抗氧化活性、心血管活性、抗炎活性及抗腫瘤的活性作用，是目前治療心腦血管類疾病的常用中藥，有效成分主要是銀杏黃酮類和銀杏二萜內(nèi)脂類化合物，其中銀杏黃酮苷類成分主要包括槲皮素、山奈酚、異鼠李素。銀杏二萜內(nèi)脂類成分主要包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、J、M及白果內(nèi)酯。本專利技術(shù)意外地發(fā)現(xiàn)，在處方中加入一定量的水溶性銀杏葉提取物和枸櫞酸后，二者在抗氧化性上產(chǎn)生了協(xié)同作用，并且由于枸櫞酸自身對金屬離子的螯合能力，可以清除因工藝問題遺留在奧拉西坦藥物組合物注射液中的痕量金屬元素。同時(shí)經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對該藥物組合物的研究發(fā)現(xiàn)，水溶性銀杏葉提取物增強(qiáng)了奧拉西坦治療記憶障礙和改善學(xué)習(xí)能力的效果。本專利技術(shù)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖中的一種。本專利技術(shù)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為氯化鈉、葡萄糖中的一種。本專利技術(shù)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉時(shí)濃度為5～20mg/mL，優(yōu)選5～10mg/mL；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖時(shí)濃度為40～60mg/mL。本專利技術(shù)所述的水溶性銀杏提取物中銀杏總黃酮甙≥24％，銀杏總萜內(nèi)脂≥6％。本專利技術(shù)所述的藥物組合物還包括pH調(diào)節(jié)劑，其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉，通過加入適量的pH調(diào)節(jié)劑控制所述注射用水針劑的pH值在4.5～5.0之
間，優(yōu)選pH值范圍是4.5～4.8。在考量了磷酸鹽緩沖液、氫氧化鈉、鹽酸等傳統(tǒng)緩沖試劑對奧拉西坦長期穩(wěn)定性的影響后，選用了與枸櫞酸可以形成緩沖對的枸櫞酸鈉，所選的緩沖劑可以使枸櫞酸更好地起到金屬離子螯合劑的作用。本專利技術(shù)所述的藥物組合物中金屬離子的濃度小于1ppm，由于工藝過程中的痕量金屬離子會(huì)對奧拉西坦產(chǎn)生氧化作用，因此要嚴(yán)格控制其痕量濃度。本專利技術(shù)還提出了一種奧拉西坦的藥物組合物的制備方法，該制備方法包括如下步驟：(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將注射用水加熱至40℃～60℃，液體中殘氧量低于2ppm；(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，取水溶性銀杏提取物和枸櫞酸，加注射用水充分溶解；(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在步驟(1)所述的注射用水溶液中緩緩加入步驟(2)所述的水溶性銀杏葉提取物和枸櫞酸的注射用水溶液，同時(shí)加入奧拉西坦原料藥，充分?jǐn)嚢柚寥咳芙猓?4)在步驟(3)所述完全溶解后的溶液中加入重量比為0.1～0.3％的針用活性炭攪拌均勻，靜置20分鐘脫色后用微孔濾膜過濾除炭；(5)將步驟(4)所述過濾后的溶液溫度降至25℃，用枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至4.5～5.0，補(bǔ)充注射用水至全量；(6)用微孔濾膜對步驟(5)的溶液進(jìn)行過濾；(7)充氮灌封于安瓿瓶后，進(jìn)行熱壓滅菌。上述制備方法中，步驟(1)中所述的注射用水在加熱前還加入了滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖中的一種。步驟(5)中所述的pH值為4.5～4.8。步驟(7)中所述的熱壓滅菌溫度為121℃，滅菌時(shí)間15～30分鐘，優(yōu)選15分鐘，為防止高溫對藥物組合物穩(wěn)定性的影響，在保證滅菌效果的情況下滅菌時(shí)間不宜過長。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的奧拉西坦藥物組合物注射液具有更好的穩(wěn)定性和更好的藥效。具體實(shí)施方式以下為本專利技術(shù)的具體實(shí)施方式，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本專利技術(shù)，而不是限制本專利技術(shù)。首先對本專利技術(shù)的奧拉西坦藥物組合物進(jìn)行處方篩選實(shí)驗(yàn)，選用相同含量的奧拉西坦(200mg/mL)、滲透壓調(diào)節(jié)劑(氯化鈉)和不同濃度的水溶性銀杏葉提取物(EGb761)、枸櫞酸組成處方本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種奧拉西坦的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為注射用水針劑，其組成包括：奧拉西坦?????????200mg/mL水溶性銀杏提取物?1.0～3.0mg/mL枸櫞酸???????????0.5～2.0mg/mL優(yōu)選：奧拉西坦?????????200mg/mL水溶性銀杏提取物?1.5～3.0mg/mL枸櫞酸???????????0.5～1.0mg/mL。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種奧拉西坦的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為注射用水針劑，其組成包括：奧拉西坦 200mg/mL水溶性銀杏提取物 1.0～3.0mg/mL枸櫞酸 0.5～2.0mg/mL優(yōu)選：奧拉西坦 200mg/mL水溶性銀杏提取物 1.5～3.0mg/mL枸櫞酸 0.5～1.0mg/mL。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為氯化鈉或葡萄糖中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉時(shí)濃度為5～20mg/mL，優(yōu)選5～10mg/mL；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖時(shí)濃度為40～60mg/mL。4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的水溶性銀杏提取物中銀杏總黃酮甙≥24％，銀杏總萜內(nèi)脂≥6％。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中還包括pH調(diào)節(jié)劑，所述的pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉，通過加入適量的pH調(diào)節(jié)劑控制所述注射用水針劑的pH值為4.5～5.0，優(yōu)選4.5～4.8。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中金屬離子的濃度小于1ppm。7.一種權(quán)利要求1所述的藥物組合物...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鐘正明，
申請(專利權(quán))人：海南合瑞制藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：海南;46