緩釋釋藥的藥物載體制造技術

本發明專利技術揭示了一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種體內外熔點高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水的、低粘度的且無刺激性的添加劑顆粒；(c)一種水溶脹性、水不溶性的酸性(或堿性)聚合物；(d)一種堿性(或酸性)物質；(e)一種水溶性表面活性劑；(f)一種藥物。該藥物載體具有更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應，具有更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“末端釋放”問題；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；不易出現藥物突釋或者說劑量傾釋等用藥安。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種緩釋釋藥的藥物載體。更具體地說，本專利技術涉一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含體內外熔點大于溫度37℃的脂肪族添加劑、可溶于水的低粘度的的添加劑顆粒、水溶脹性的水不溶性的酸性(或堿性)聚合物、堿性(或堿性)賦形劑(材料)、水溶性表面活性劑及藥物。技術背景緩釋制劑如緩釋栓劑，尤其是以油脂性材料為主要緩釋材料的制劑，常表現出所謂的“末端釋放”問題，即藥物前期釋放偏快，中期漸漸變慢，后期偏慢，最后常常在規定(或期望)的作用時間內還一部分藥物殘存于基質中，不能發揮預期的作用，或者說表現為“釋藥速率前快后慢”及“未端釋藥不完全”等問題。人們對作了一些技術改進，但常常還有一些不令人滿意的地方，需要進行技術改進。例如，美國專利US4,344,968揭示了一種作栓劑的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種熔點大于溫度37℃的脂肪酸甘油脂；(b)一種可溶于水、低粘度、無刺激性的有機化合物，所述的有機化合物的粒徑小于28目(約600微米，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300cps；(c)一種粒徑小于28目的與水接觸可溶脹的有機聚合物；(d)一種水溶性表面活性劑。該藥物載體中的有機聚合物一般選自聚丙烯酸鈉。該技術對其以前技術的問題作了一定的技術改進，仍有一些較嚴重的缺陷，依然有較大的改進空間，如“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問題。此外，還有其他較嚴重缺陷，如該技術揭示的藥物載體藥物釋據信，產生這些缺隙主要原因是該技術所揭示的藥物載體一般選用的與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機聚合物，如聚丙烯酸鈉等，仍然易發生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應，特別是在承壓狀態下(即膨脹時會受到基質四壁的反作用力)，此處“鹽中毒”效應(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機聚合物如聚丙烯酸鈉等，特別是在承壓狀態下，在含有電解質的水溶液如生理鹽水、尿液、經血、陰道中的體液、直腸中的體液中的吸水溶脹的能力相對于去離子水大大降低的現象，此處“凝膠阻塞”效應(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機聚合物粒子被潤濕并且粒子溶脹，抑制了流體向粒子的其它區域如內部轉移并抑制了粒子進一步溶脹的現象，就如同形成所謂“未和開的面團”的現象，特別是在承壓狀態下將更加嚴重。產生凝膠堵塞現象的主要原因是膨潤后，特別是在承壓狀態下，顆粒之間的空隙減少及粘性增加。與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機聚合物發生“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應后，溶脹性能隨繼發生較大的改變，一些聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，從而使藥物載體未能充分或完全崩解，因而產生藥物載體“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”等問題，藥物釋放行為也變得不穩定，較大地受到電解質溶液的影響。另外，該技術所揭示的藥物載體還表現一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到局部的不適(如刺痛感)。據信，一個重要原因是，該技術一般選用的與水接觸可溶脹的有機聚合物，如聚丙烯酸鈉具有快速高強度的吸水能力，能使與該藥物載體接觸的或與該藥物載體鄰近的粘膜快速失水，引發局部“干燥”，從而引起刺激性、患者感到局部的不適(如刺痛感)等生物不相容性問題。需要特別指出的是該技術所揭示的藥物載體還可能出現藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。例如藥物載體包含較多量的在體腔內與體液接觸時就液化或融化的脂肪酸甘油脂(這類脂肪酸甘油脂通常為碳原子數為C10～C12的純或混合脂肪酸，如單癸酰基丙三醇及單月桂酰基丙三醇)或者表面活性劑將使藥物載體在體腔內與體液接觸時液化或融化，從而引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)。因此，現實中還需要對其進行進一步的技術改進。
技術實現思路
本專利技術針對上述技術的缺陷及其他缺陷，對其進行技術改進，使其釋藥性能能獲得更大的改善。具體說來，就是要達成任意一個或多個或全部下列專利技術目的：本專利技術的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體釋藥過程受電解質溶液的影響被進一步改善，有更好的釋藥性能，如藥物載體釋藥過程中表現出的“釋藥先快后慢”或“未端釋藥不完全”等問題被緩解或解決。本專利技術的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體的生物相容性被改善。本專利技術的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體不易出現藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。其他目的參見下面的說明。為了實現上述上目的，經專利技術人的反復研究，最終完成了本專利技術。本專利技術涉及一種性能改善的體外熔點及在體腔內與體液接觸時的熔點均高于溫度37℃的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種藥學上可接受的熔點大于溫度37℃且在體腔內與體液接觸時的熔點也高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種藥學上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tylerstandard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物，其pKa為約2～約12；(d)一種藥學上可接受的堿性的固體賦形劑和/或被固化的室溫25℃下為液體的堿性賦形劑，更佳地一種藥學上可接受的水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物；(e)一種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑；(f)一種藥物。或者，(a)一種藥學上可接受的熔點大于溫度37℃且在體腔內與體液接觸時的熔點也高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水、低粘度的、藥學上可接受的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物，其pKb為約2～約12；(d)一種藥學上可接受的酸性的固體賦形劑和/或被固化的室溫25℃下為液體的酸性賦形劑，更佳地一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物；(e)一種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑；(f)一種藥物。本專利技術使用的術語“緩釋釋藥”是指釋藥的時間可長達數小時至約24小時或更長。本專利技術使用的術語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活性劑”及“生物活性物質”、“藥物”等是指任何物質當其施予活體時具有可檢測的生物效應包括任何生理學的、診斷的、預防性的或藥理學效應。此術語旨在包括但不限于任何藥學的、治療學的、預防性的、營養學的物質。本專利技術使用的術語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其他成分等類似的含義。本專利技術使用的術語“一種”是指至少包含一種，可以為一種、二種或更多種。本專利技術使用的術語“可溶于水”是指物質在溫度25℃的100ml水中的溶解度不低于5g，較佳地10～30g。本專利技術使用的術語“低粘度”是指在溫度25℃下2.0％(重量/體積)的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa·s)。本專利技術使用的術語“藥學上可接受的”指非生物學或其它方面不理想的材料，即可以將該材料給予個體，而不會在個體中引起任何過分不理想的如毒性的生物效應，或不會與包含其的組合物中的任何組分發生過度有害的相互作用。本專利技術使用的術語“添加劑”是指藥物載體包含的一種或多種能本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種性能改善的體外熔點及在體腔內與體液接觸時的熔點均高于溫度37℃的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種藥學上可接受的熔點大于溫度37℃且在體腔內與體液接觸時的熔點也高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水、低粘度的、藥學上可接受的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于600微米，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊；(c)一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物，其pKb為2～12；(d)一種選自下列的藥學上可接受的酸性的固體賦形劑：酒石酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、抗壞血酸、酸性氨基酸、磷酸二氫鹽，和它們的混合物，及藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物；(e)一種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑；(f)一種藥物。

【技術特征摘要】
2011.05.30 CN 201110141924X1.一種性能改善的體外熔點及在體腔內與體液接觸時的熔點均高于溫度37℃的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種藥學上可接受的熔點大于溫度37℃且在體腔內與體液接觸時的熔點也高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水、低粘度的、藥學上可接受的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于600微米，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊；(c)一種藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物，其pKb為2～12；(d)一種選自下列的藥學上可接受的酸性的固體賦形劑：酒石酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、抗壞血酸、酸性氨基酸、磷酸二氫鹽，和它們的混合物，及藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物；(e)一種藥學上可接受的水溶性的表面活性劑；(f)一種藥物。2.根據權利要求1的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑選自熔點大于溫度37℃且在體腔內與體液接觸時的熔點也高于溫度37℃的脂肪酸甘油脂、碳原子數為C18～C32的脂肪酸丙二醇單或雙酯、碳原子數為C18～C32的脂肪酸乙二醇單或雙酯、碳原子數為C18～C32的脂肪酸二乙二醇單或雙酯、硬脂酸棕櫚酸二乙二醇酯、碳原子數為C14～C32的脂肪酸、碳原子數為C16～C32的脂肪醇、碳原子數為C14～C36的脂肪酸與碳原子數為C14～C36的脂肪醇形成的酯、包含碳鏈長度為31至70個碳的直鏈和無規支鏈飽和烷烴、環烷烴的微晶蠟，及其天然或人工形成的混合物。3.根據權利要求1的藥物載體，其中所述的藥學上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加劑選自可溶于水的氨基酸、寡肽、單糖、寡糖，可溶于水的藥學上可接受的環糊精，可溶于水的、低粘度的多糖，可溶于水的、低粘度的多肽，以及它們的混合物。4.根據權利要求1的藥物載體，其中所述的藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物選自重均分子量大于100000的聚胺或聚亞胺、聚乙烯亞胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子數為C1～C4烷基胺、聚碳原子數為C1～C4烷基丙烯胺、聚碳原子數為C1～C4烷基丙烯碳原子數為C1～C4烷基胺、聚羥基碳原子數為C1～C4烷基丙烯胺、聚羥基碳原子數為C1～C4烷基丙烯原子數為C1～C4烷基胺、殼多糖、脫乙酰殼多糖、其他氨基多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合賴氨酸和聚混合精氨酸，以及它們的混合物，或者所述的酸性的賦形劑選自藥學上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物。5.根據權利要求1的藥物載體，其中所述的水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物與所述的酸性賦形劑以顆粒物分散于該藥物載體中，該顆粒物的單個顆粒含有所述堿性聚合物和/...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鐘術光，
申請(專利權)人：鐘術光，
類型：發明
國別省市：四川;51