本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種新的頭孢噻肟鈉化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該新的頭孢噻肟鈉化合物，其X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°處顯示特征峰，差示掃描量熱圖譜在155℃-165℃有一個(gè)吸熱峰。該新的頭孢噻肟鈉化合物流動(dòng)性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備各種藥物制劑。由本發(fā)明專利技術(shù)所述的新的頭孢噻肟鈉化合物制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后能穩(wěn)定36小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的頭孢噻肟鈉化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)介紹
頭孢噻肟鈉(Cefotaxime Sodium)，化學(xué)名稱：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲頭孢噻肟鈉注射針劑頭孢噻肟鈉注射針劑基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。分子式為C16H16N5NaO7S2，分子量為477.45。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：頭孢噻肟鈉為第三代半合成頭孢菌素，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌白細(xì)胞白細(xì)胞、克雷伯菌屬和沙門菌屬等腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性菌有強(qiáng)大活性。對(duì)普通變形桿菌和枸櫞酸桿菌屬亦有良好作用。對(duì)銅綠假單胞菌和產(chǎn)堿桿菌無抗菌活性。對(duì)流感桿菌、淋病奈瑟菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶株)、腦膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有強(qiáng)大作用。對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性較差，對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性球菌的活性強(qiáng)。臨床上主要用于敏感細(xì)菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。頭孢噻肟可以作為嬰幼兒腦膜炎的選用藥物。注射用頭孢噻肟鈉是頭孢噻肟鈉的無菌粉未，無輔料，其性狀為白色至微黃色結(jié)晶或粉末，無臭或微有特殊臭。靜脈滴注注射液的調(diào)配：溶于滅菌注射用水中。頭孢噻肟鈉在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。但其水溶液很不穩(wěn)定，室溫下保存不超過18小時(shí)，4℃冰箱中可存放5天，這就給臨床使用帶來諸多不便。頭孢噻肟鈉穩(wěn)定性較差，其酰胺側(cè)鏈、內(nèi)酰胺環(huán)以及乙酰基三個(gè)部位都可能發(fā)生降解，遇水易水解，堿、酸和溫度升高均能促進(jìn)其水解，長期放置會(huì)出現(xiàn)含量降低、流動(dòng)性下降等問題。現(xiàn)有技術(shù)中也有一些關(guān)于頭孢噻肟鈉結(jié)晶方法的研究來解決上述問題，專利
CN201310265608.2公開了一種頭孢噻肟鈉的結(jié)晶方法，該方法制備得到的頭孢噻肟鈉晶體的穩(wěn)定性得到一定改善，但還是不夠理想，易產(chǎn)生雜質(zhì)，會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、使用更方便、更安全的注射用頭孢噻肟鈉產(chǎn)品。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)目的在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的頭孢噻肟鈉化合物，該頭孢噻肟鈉化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢噻肟鈉化合物，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該新的頭孢噻肟鈉化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，流動(dòng)性好，臨床使用更方便，從而保證了用藥的安全性。為實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)目的，采用以下技術(shù)方案：本專利技術(shù)提供一種如式(I)所示的新的頭孢噻肟鈉化合物：所述新的頭孢噻肟鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的頭孢噻肟鈉化合物，該新頭孢噻肟鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在155℃-165℃有一個(gè)吸熱峰。上述一種的新頭孢噻肟鈉化合物，該新頭孢噻肟鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為9.51±0.1°、11.19±0.1°、12.36±0.1°、16.19±0.1°、16.70±0.1°、18.24±0.1°、19.84±0.1°、20.39±0.1°、21.60±0.1°、22.70±0.1°、24.24±0.1°、24.79±0.1°、25.02±0.1°、25.46±0.1°、25.84±0.1°、26.91±0.1°、28.13±0.1°、30.91±0.1°、34.01±0.1°、36.54±0.1°、38.05±0.1°處顯示特征峰。上述一種的新頭孢噻肟鈉化合物，該新頭孢噻肟鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在159.0±2℃處有吸熱峰。一種上述新的頭孢噻肟鈉化合物的制備方法，包括以下步驟：將頭孢噻肟鈉粗品加入一定配比的乙醇與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入二氯甲烷進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新的頭孢噻肟鈉化合物。進(jìn)一步的，上述新的頭孢噻肟鈉化合物的制備方法，所述的頭孢噻肟鈉粗品與乙醇和N,N-二甲基甲酰胺的重量g：體積ml：體積ml之比為1：40～60：0.8～1.2。上述新的頭孢噻肟鈉化合物的制備方法，所述混合溶劑體系中乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的體積ml比為40～60：0.8～1.2：12～20。上述新的頭孢噻肟鈉化合物的制備方法，所述的降溫冷卻析晶，其溫度降為0～20℃。上述新的頭孢噻肟鈉化合物的制備方法，所述的洗滌，其使用的溶劑為二氯甲烷。上述新的頭孢噻肟鈉化合物的制備方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的溫度50～80℃。本專利技術(shù)還提供了一種注射用頭孢噻肟鈉，是由上述新的頭孢噻肟鈉化合物經(jīng)無菌分裝而成的粉針劑。上述注射用頭孢噻肟鈉，其制備方法包括如下步驟：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將上述新的頭孢噻肟鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為注射用頭孢噻肟鈉。總之，本專利技術(shù)人通過大量實(shí)驗(yàn)，通過對(duì)結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴(yán)格控制，意外的獲得了與現(xiàn)有技術(shù)均不同的新的頭孢噻肟鈉化合物。通過本專利技術(shù)實(shí)施例1-3可以看出，本專利技術(shù)所制備得到的新的頭孢噻肟鈉化合物流動(dòng)性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備各種藥物制劑。通過本專利技術(shù)實(shí)施例4-6可以看出，由本專利技術(shù)所述的新的頭孢噻肟鈉化合物制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后能穩(wěn)定36小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。附圖說明圖1本專利技術(shù)實(shí)施例1所述新的頭孢噻肟鈉化合物的X-射線粉末衍射圖譜。圖2本專利技術(shù)實(shí)施例1所述新的頭孢噻肟鈉化合物的DSC譜圖。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施方式對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本專利技術(shù)，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本專利技術(shù)，不對(duì)本專利技術(shù)構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1制備本專利技術(shù)所述的新的頭孢噻肟鈉化合物將頭孢噻肟鈉粗品100g加入10L三口瓶內(nèi)，加乙醇5000mL和N,N-二甲基甲酰胺100mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入1600mL二氯甲烷，然后緩慢降溫冷卻至5℃，攪拌析晶，過濾，二氯甲烷洗滌，60℃真空干燥，得到頭孢噻肟鈉干品931g，收率93.1％。新的頭孢噻肟鈉化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為(精度為±0.1°)：5.61°、9.51°、11.19°、12.36°、16.19°、16.70°、18.24°、19.84°、20.39°、2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種新的頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，其具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)：所述新的頭孢噻肟鈉化合物，使用Cu?Ka射線測量得到的X?射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°處顯示特征峰。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種新的頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，其具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)：所述新的頭孢噻肟鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°處顯示特征峰。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，該新的頭孢噻肟鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在155℃-165℃有一個(gè)吸熱峰。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種新的頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，該新的頭孢噻肟鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為9.51±0.1°、11.19±0.1°、12.36±0.1°、16.19±0.1°、16.70±0.1°、18.24±0.1°、19.84±0.1°、20.39±0.1°、21.60±0.1°、22.70±0.1°、24.24±0.1°、24.79±0.1°、25.02±0.1°、25.46±0.1°、25.84±0.1°、26.91±0.1°、28.13±0.1°、30.91±0.1°、34.01±0.1°、36.54±0.1°、38.05±0.1°處顯示特征峰。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種新的頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，該新的頭孢噻肟鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在159.0±2℃處有吸熱峰。5.一種制備如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的新的頭孢噻肟鈉化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：頭孢噻肟鈉粗品加入一定配比的乙醇與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入二氯甲烷進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬慧麗，王榮端，胡翠翠，陳潔，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)石家莊有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：河北;13
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