膽汁分泌促進組合物制造技術

公開了一種包含作為活性成分的１５－酮－前列腺素化合物的膽汁分泌促進組合物。該組合物可用于治療患有膽汁分泌不足相關疾病或癥狀的患者，也可用于在肝移植過程中處理待移植肝。（*該技術在2021年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及15-酮-前列腺素化合物作為膽汁分泌促進劑的新的用途。另一方面，已知肝切除術和肝移植可引起局部缺血-重灌注細胞損傷。自由基可成為細胞損傷的病因；當體內自由基過度產生時，它攻擊生物分子和組織，尤其是生物膜上的類脂，導致細胞膜損傷并且它同時產生脂質過氧化物，后者在體內引起各種損傷和疾病。另外，由自由基誘發的肝衰退(其通過局部缺血-重灌注損傷引發)可引起膽汁分泌明顯減少。因此，維持肝臟功能，尤其是肝移植過程期間和肝植入后的膽汁分泌能力成為所要解決的非常重要的課題。前列腺素(在下文稱作PG(s))是有機羧酸類的成員，它們包含在人或者大多數其它動物體內的組織或器官中，并且呈現廣泛范圍的生理活性。天然發現的PGs(主要(primary)PGs)通常具有如下式(A)所示的前列腺烷酸骨架 另一方面，主要PGs的一些合成類似物具有被修改的骨架。根據五元環部分的結構，將主要PGs分為以下類型PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，通過碳鏈部分的不飽和鍵的數目和位置可將其進一步分為以下三類下標113，14-不飽和的-15-OH下標25，6-和13，14-二不飽和的-15-OH下標35，6-、13，14-和17，18-三不飽和的-15-OH。根據9位羥基的構型，可將PGFs進一步分為α型(所述羥基為α-構型)和β型(所述羥基為β-構型)。已知PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒張、降低血壓、胃分泌減少、腸道運動增強、子宮收縮、利尿、支氣管擴張和抗潰瘍活性。已知PGF1α、PGF2α和PGF3α具有升高血壓、血管收縮、腸道運動增強、子宮收縮、脂色素體萎縮和支氣管縮小活性。另外，已知一些15-酮前列腺素(即那些在15位具有替代羥基的氧代基團的化合物)和13，14-二氫-15-酮-前列腺素為主要PGs體內代謝期間經酶促作用天然產生的物質。在USP申請書5073569號、5166174號、5221763號、5212324號和5739161號中已公開有15-酮-PGs(將這些引用的參考文獻結合到本文以作參考)。已知在15位具有羥基的前列腺素化合物具有膽汁分泌促進活性。例如，據報道PGE1、PGE2、PGA1、PGF2α和前列腺環素在狗和貓體內具有利膽作用(J.Physiol.254，813-820，1976；J.Surg.Res.18，391-397，1975；J.Surg.Res.22，545-553，1977；Hepatology 2，275-281，1986；Hepatology 4，644-650，1984；將這些引用的參考文獻結合到本文以作參考)。另外，前列腺素E1的肝門內給藥增加了其肝被移植替代的豬體內的膽汁流量(Transplantation 64，205-209，1997，所引用的參考文獻通過引用結合到本文中)。另外，在大鼠肝移植模型中，向肝保存溶液中加入TEI-9063、一種穩定的PGI2類似物，可以改善植入肝的膽汁產生活性(Transplantation 46，626-628，1998，所引用的參考文獻通過引用結合到本文中)。本專利技術也提供用于促進膽汁分泌的方法，該方法包括給予患有膽汁分泌不足相關疾病或癥狀的患者有效量的15-酮-前列腺素化合物的步驟。本專利技術也提供一種在肝移植過程中處理待移植肝的方法，該方法包括使肝與包含15-酮-前列腺素化合物的液體組合物接觸的步驟。本專利技術另外提供15-酮-前列腺素化合物在生產用于治療患有膽汁分泌不足相關疾病或者癥狀的患者的藥用組合物中的用途。另外，本專利技術提供15-酮-前列腺素化合物在生產用于在肝移植過程中處理待移植肝的藥用組合物中的用途。在本專利技術中，“15-酮-前列腺素化合物”(在下文指“15-酮-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15位具有替代羥基的氧代基團的化合物的任何衍生物或類似物(包括被取代的衍生物)，而不考慮五元環的構型、雙鍵的數目、存在或不存在取代基或者在α或ω鏈上的任何其它修飾。在此所用的15-酮-PG化合物的命名法基于由上式(A)所示前列腺烷酸骨架的編號系統。式(A)顯示C-20碳原子的基本骨架，但本專利技術中的15-酮-PG化合物從未局限于那些具有相同數目碳原子的物質。在式(A)中，組成PG化合物基本骨架的碳原子的編號從羧酸(1號)開始，并且α-鏈上的碳原子朝著五元環編為2-7號，五元環上的那些碳原子為8-12號，ω-鏈上的那些碳原子為13-20號。當α-鏈上的碳原子數目減少時，自2位開始按照順序刪除編號；當α-鏈上的碳原子的數目增加時，化合物作為在2位具有替代羧基(C-1)的各自的取代基的取代化合物命名。類似地，當ω-鏈上的碳原子的數目減少時，自20位開始按照順序刪除編號；當ω-鏈上的碳原子數目增加時，將超出20位的碳原子命名為取代基。除非另外指明，否則所述化合物的立體化學與以上式(A)的相同。通常，術語PGD、PGE和PGF各自表示在9位和/或11位具有羥基的PG化合物，但在本說明書中，這些術語也包括那些在9位和/或11位具有羥基以外的取代基的PG相關化合物。這樣的化合物指9-脫羥基-9-取代-PG化合物或11-脫羥基-11-取代-PG化合物。具有替代羥基的氫的PG化合物可簡單命名為9或11-脫羥基化合物。如上所述，15-酮-PG化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。但是如果化合物具有與前列腺素類似的部分構造，則可使用縮寫“PG”。因此，其中α-鏈延長2個碳原子，即α-鏈上具有9個碳原子的PG化合物可被命名為2-脫羧基-2-(2-羧基乙基)-15-酮PG化合物。類似地，α-鏈上具有11個碳原子的化合物可被命名為2-脫羧基-2-(4-羧基丁基)-15-酮-PG化合物。另外，其中ω-鏈延長2個碳原子，即ω-鏈上具有10個碳原子的15-酮-PG化合物可被命名為15-酮-20-乙基-PG化合物。不過這些化合物也可按照IUPAC命名系統命名。本專利技術的簡要附1表示試驗例1的結果，即受試化合物1(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18(S)-甲基-前列腺素E1)對正常大鼠體內膽汁流量的作用。圖2A-C表示試驗例2的結果；2A顯示在膽汁酸存在下當加入10μM受試化合物1時膽汁流量(BF)的時間過程；2B顯示在膽汁酸存在下受試化合物1的取決于劑量的利膽效果；2C顯示應答于受試化合物1的膽汁分泌，顯示出膽汁酸存在(TC(+))和不存在(TC(-))條件下它們之間的差異。圖3表示試驗例3的結果；受試化合物1對缺氧/再充氧灌注的大鼠肝的膽汁流量恢復的作用。圖4表示試驗例4的結果，將受試化合物1和2(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17(R)-甲基-前列腺素E1)加入到肝臟保存溶液中時對大鼠離體肝的膽汁流量的影響。圖5表示試驗例5的結果；將受試化合物1和2加入到沖洗溶液中時對大鼠離體肝的膽汁流量的影響。本專利技術詳述在本專利技術中使用的15-酮-PG化合物可以包括其中C-15構建羰基的任何PG衍生物或者類似物，并且還可以包括具有13，14-雙鍵(15-酮-PG型1化合物)、13-14和5-6雙鍵(15-酮-PG型2化合物)、或13-14、5-6和17-18雙鍵(15-酮-PG型本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種膽汁分泌促進組合物，該組合物包含作為活性成分的１５－酮－前列腺素化合物。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：上野隆司，末松誠，
申請(專利權)人：蘇坎波公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]