本發明專利技術公開了5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸的合成方法，該方法使用廉價易得的芳酮為起始原料，合成路線為芳基酮與對三氟甲基乙酸乙酯合成中間體芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加熱回流生成目標中間體。再經過水解得到5?芳基?7?取代基吡唑并[1,5?a]嘧啶酸。本發明專利技術以較高的產率合成了5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸。該方法操作簡便，產率較高，產物易于純化。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學合成領域，具體是5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的合成方法。
技術介紹
在吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物分子中同時具有吡唑和嘧啶兩類重要的活性單元,是有機化學和藥物化學重要的含氮雜環。這類化合物具有廣泛的生物活性及藥理作用,現有技術中研究內容較少。吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物具有多樣生物活性，可用作抗血吸蟲藥、黃嘌呤氧化酶抑制劑和ALS酶合成抑制劑。結構母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物已引起科學工作者的關注。大量的研究表明，吡唑類化合物具有除草、殺蟲、抗細菌、抗真菌以及其它多種生物活性，已上市的鎮靜催眠藥物扎來普隆就屬于此類雜環衍生物。而合成此類雜環衍生物原料較貴，并且產率低、生產所得的產物不易純化。
技術實現思路
本專利技術的目的是解決現有技術中，合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的合成原料較貴、合成方法復雜且產率低等問題。為實現本專利技術目的而采用的技術方案是這樣的，5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和無水乙醇的料液比(g︰mL)范圍為1︰10～1︰5；1.2)將水合肼滴加入容器Ⅰ后，將容器Ⅰ置于電熱裝置中，在30～60分鐘范圍內逐漸升溫至80℃，得到混合物A；所述水合肼與步驟1.1)中的無水乙醇的質量比為2:1；或所述水合肼與步驟1.1)
中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的質量比為2:1；1.3)將混合物A進行加熱回流，回流3～5小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；2)合成中間體1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮2.1)將甲苯和無水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步驟中的無水乙醇的體積比范圍為1︰10～1︰1；2.2)將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Ⅱ中，攪拌至容器Ⅱ中出現白色粉末，并且無鈉剩余后，將容器Ⅱ置于冷卻條件下；所述金屬鈉和混合物B的料液比(g︰mL)范圍為1︰5～1︰1；2.3)將對氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述對氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質量比為3︰2︰1；2.4)將容器Ⅱ置于電熱裝置中，在30～45分鐘范圍內逐漸升溫至60～65℃，反應6～8小時后，進行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機相、干燥，得到混合物D；2.5)將混合物D進行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過濾、干燥，得到中間體1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯3.1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步驟2)中得到的1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的質量比范圍為1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸將容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器Ⅲ置于電熱條件下，升溫至115℃～118℃；所述1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮與冰乙酸的料液比(g︰mL)范圍為5︰2～10︰2；3.3)將混合物E加熱回流，6～8小時后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體；將固體過濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸4.1)將NaOH置于濃度為10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步驟中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范圍為1︰10～1︰8；4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯與混合物F的料液比(g︰mL)范圍為1︰2～1︰1；4.3)將混合物G在30～45分鐘范圍內逐漸升溫至60～65℃，攪拌10～12小時后，冷卻；將反應后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G與冰水混合物的體積比范圍為1︰3～1︰2；4.4)將混合物H的PH值調節至1～2后，攪拌10～15分鐘后，析出乳白色固體，過濾；4.5)將步驟4.4)中得到的過濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸；所述步驟4.4)中得到的過濾后的固體與乙腈的質量比為1:15～1:10。進一步，所述步驟1.4)中的洗滌過程使用的物品為冷的無水乙醇。進一步，所述步驟2.4)中的萃取過稱為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過程重復2～4次；所述水洗過程重復2～4次；所述干燥過程為使用無水硫酸鈉進行干燥。進一步，所述步驟3.3)中的洗滌過程使用的物品為冷的冰乙酸。進一步，所述步驟4.4)中調節PH值的過程為添加1mol/L的鹽酸。本專利技術的技術效果是毋庸置疑的，本專利技術以廉價易得的芳酮為起始原料，通過縮合、關環兩步連續的反應，以較高的產率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物。本專利技術所使用的方法操作簡便，產率較高，產物易于純化。附圖說明圖1為5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的合成路線。具體實施方式下面結合實施例對本專利技術作進一步說明，但不應該理解為本專利技術上述主題范圍僅限于下述實施例。在不脫離本專利技術上述技術思想的情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段，做出各種替換和變更，均應包括在本專利技術的保護范圍內。如圖1所示，5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯(68g，0.4mol)加入到裝有200ml無水乙醇的容器中；1.2)將100ml水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內逐漸升溫至80℃，得到混合物A；1.3)將混合物A進行加熱回流，回流4小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；所述洗滌過程使用的物品為冷的無水乙醇。所述產物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質量為41.68g。收率:66.78％2)合成中間體1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮2.1)將100ml甲苯和無水乙醇(16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B；2.2)將切碎的金屬鈉(8.28g，0.36mol)放入裝有混合物B的容器中，攪拌至容器中出現白色粉末，并且無鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；2.3)將對氟苯乙酮(41.4g，0.3mol)和三氟乙酸乙酯(51.12g，0.36mol)置于容器中，得到混合物C；2.4本文檔來自技高網...
【技術保護點】
5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：1)合成中間體5?氨基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和無水乙醇的料液比(g︰mL)范圍為1︰10～1︰5；1.2)將水合肼滴加入容器Ⅰ后，將容器Ⅰ置于電熱裝置中，在30～60分鐘范圍內逐漸升溫至80℃，得到混合物A；所述水合肼與步驟1.1)中的無水乙醇的質量比為2:1；1.3)將混合物A進行加熱回流，回流3～5小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中間體5?氨基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯；2)合成中間體1?對氟苯基?4,4,4,?三氟丁二酮2.1)將甲苯和無水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步驟中的無水乙醇的體積比范圍為1︰10～1︰1；2.2)將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Ⅱ中，攪拌至容器Ⅱ中出現白色粉末，并且無鈉剩余后，將容器Ⅱ置于冷卻條件下；所述金屬鈉和混合物B的料液比(g︰mL)范圍為1︰5～1︰1；2.3)將對氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述對氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質量比為3︰2︰1；2.4)將容器Ⅱ置于電熱裝置中，在30～45分鐘范圍內逐漸升溫至60～65℃，反應6～8小時后，進行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機相、干燥，得到混合物D；2.5)將混合物D進行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過濾、干燥，得到中間體1?對氟苯基?4,4,4,?三氟丁二酮；3)合成5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸乙酯3.1)將步驟1)中得到的5?氨基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯和步驟2)中得到的1?對氟苯基?4,4,4,?三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5?氨基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯和1?對氟苯基?4,4,4,?三氟丁二酮的質量比范圍為1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸將容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器Ⅲ置于電熱條件下，升溫至115℃～118℃；所述1?對氟苯基?4,4,4,?三氟丁二酮與冰乙酸的料液比(g︰mL)范圍為5︰2～10︰2；3.3)將混合物E加熱回流，6～8小時后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體；將固體過濾、洗滌、干燥后，得到5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸乙酯。4)合成5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸4.1)將NaOH置于濃度為10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步驟中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范圍為1︰10～1︰8；4.2)將步驟3)中得到的5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合物G，所述5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸乙酯與混合物F的料液比(g︰mL)范圍為1︰2～1︰1；4.3)將混合物G在30～45分鐘范圍內逐漸升溫至60～65℃，攪拌10～12小時后，冷卻；將反應后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G與冰水混合物的體積比范圍為1︰3～1︰2；4.4)將混合物H的PH值調節至1～2后，攪拌10～15分鐘后，析出乳白色固體，過濾；4.5)將步驟4.4)中得到的過濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸；所述步驟4.4)中得到的過濾后的固體與乙腈的質量比為1:15～1:10。...
【技術特征摘要】
1.5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和無水乙醇的料液比(g︰mL)范圍為1︰10～1︰5；1.2)將水合肼滴加入容器Ⅰ后，將容器Ⅰ置于電熱裝置中，在30～60分鐘范圍內逐漸升溫至80℃，得到混合物A；所述水合肼與步驟1.1)中的無水乙醇的質量比為2:1；1.3)將混合物A進行加熱回流，回流3～5小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；2)合成中間體1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮2.1)將甲苯和無水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步驟中的無水乙醇的體積比范圍為1︰10～1︰1；2.2)將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Ⅱ中，攪拌至容器Ⅱ中出現白色粉末，并且無鈉剩余后，將容器Ⅱ置于冷卻條件下；所述金屬鈉和混合物B的料液比(g︰mL)范圍為1︰5～1︰1；2.3)將對氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述對氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質量比為3︰2︰1；2.4)將容器Ⅱ置于電熱裝置中，在30～45分鐘范圍內逐漸升溫至60～65℃，反應6～8小時后，進行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機相、干燥，得到混合物D；2.5)將混合物D進行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過濾、干燥，得到中間體1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯3.1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步驟2)中得到的1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的質量
\t比范圍為1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸將容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器Ⅲ置于電熱條件下，升溫至115℃～118℃；所述1-對氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮與冰乙酸的料液比(g...
【專利技術屬性】
技術研發人員：石磊，牛亞慧，
申請(專利權)人：重慶醫藥高等專科學校，
類型：發明
國別省市：重慶;50
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。