一種枸櫞酸托法替布的制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥化工領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的制備方法，包括如下步驟：以1?芐基?4?甲基?2，6?二氫?3?酮哌啶為起始原料，經過不對稱還原反應得到1?芐基?4?甲基?3?酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成(3R，4R)?順式?1?芐基?4?甲基?3?甲氨基?哌啶二鹽酸鹽；與4?氯吡咯并嘧啶的對甲苯磺酰氯保護產物4?氯?7?(甲基?4?苯磺酰基)吡咯并嘧啶進行縮合反應，脫保護得到[(3R，4R)?1芐基?4?甲基?哌啶?3?基]?甲基?(7H?吡咯并[2，3?d]嘧啶?4?基)?胺，經過脫芐基保護、酰化反應、與枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。本發明專利技術工藝路線短，工藝周期短，采用催化劑進行手性合成，提高產品的純度，降低成本、產率高、操作簡便。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥化工領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的制備方法。
技術介紹
枸櫞酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美國輝瑞公司研發，于2012年11月獲FDA批準在美國上市銷售，商品名稱制劑為片劑，規格為5mg(以托法替布計)。適用于對甲氨蝶呤應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕性關節炎成年患者的治療。它可用作單藥療法或與甲氨蝶呤或其它非生物性緩解病情的抗風濕藥(DMARDs)聯用。現有免疫抑制劑作用的靶標分子的組織分布廣泛，因而選擇性較差，容易產生多向性毒性不良反應。為了解決這個問題，必須尋找分布呈特異性的免疫抑制劑作用靶點。JAK3特異性分布于淋巴系統，但JAK3和其同家族的JAK2同源性非常高，結構和功能非常類似，現有JAK3抑制劑均存在抑制JAK2的不良反應；而對JAK2的抑制將導致造血系統功能障礙，如血小板減少、白細胞減少、貧血等。因此，對這類化合物仍需要進一步進行結構優化，以提高其對JAK3抑制作用的選擇性。托法替布作為一種新研發的JAK3抑制劑，其選擇性抑制作用大大提高。Chrencik等、Meyer等報道對托法替布的立體化學結構進行研究，發現其手性結構決定其能夠結合至JAK3分子上，從而抑制JAK3磷酸化，進一步導致STAT磷酸化受阻，造成下游炎性細胞因子合成受到抑制。盡管目前對托法替布的作用機制尚未完全明確，但大量研究已證實該藥主要阻斷JAK3、JAK1，輕度阻斷JAK2，基本不阻斷TYK2，可見該藥主要抑制IFN-γ、IL-6等信號轉導通路，輕度抑制IL-12、IL-23信號轉導通路，同時抑制Th1細胞分化和病理性Th17細胞增殖。Karaman等經酶活性抑制實驗發現，托法替布對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的半數抑制濃度(IC50)分別為3.2nM、4.1nM、1.6nM和34.0nM，對JAK3的IC50是一同檢測的80多種激酶的近1000倍；結果顯示托法替布對JAK家族的抑制作用具有高選擇性和特異性。Meyer等經細胞研究發現，托法替布對JAK1/JAK3的抑制作用強于JAK2和TYK2；檢測托法替布對STAT磷酸化的抑制作用顯示，托法替布抑制JAK1/JAK3調節的STAT磷酸化的IC50為25～60nM，抑制JAK2調節的STAT磷酸化的IC50為1377nM。有實驗研究證實，抑制炎性滑膜組織中的IL-17、IFN-γ以及抑制CD4+T細胞增殖，可以調控托法替布的治療作用。
Maeshima等研究表明，托法替布在治療早期僅局限于抑制CD4+T細胞(主要是Th1、Th17細胞)增殖及特定細胞因子(主要是IL-1、IFN－γ)表達，隨著治療逐步深入，又可進一步抑制IL-6、IL-8合成表達，從而間接抑制CD14細胞和RA患者滑膜成纖維細胞增殖，抑制已損傷的軟骨組織進一步破壞。枸櫞酸托法替布結構中含有C3與C4兩個手性中心，其中文化學名稱：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽；分子式：C16H20N6O·C6H8O7；分子量：504.5；CAS登記號:540737-29-9，結構式如下：枸櫞酸托法替布主要是由4-氯吡咯并嘧啶和(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽進行縮合得到托法替布，然后再成枸櫞酸鹽。目前現有文獻報道的路線主要有以下幾條：路線一：中國專利CN02810817路線二：中國專利200680027901路線三：在中國專利200680027901還描述了另一種合成路線如下路線四：Tetrahedron Letters(2013)，Asymmetric Total Synthesis of Tofacitinib路線一中直接將4-氯吡咯并嘧啶(1)與(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺(2)縮合，產率低并且反應時間長，副反應產物較多，產物需要硅膠柱分離；路線二中將4-氯吡咯并嘧啶保護后再與(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺縮合，需要使用手性原料(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺原料進行反應，獲得的終產品手性純度不高；路線三采用2，4-二氯-7H-吡咯并嘧啶(1-3)與(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺(2)縮合，容易發生兩個氯均被縮合的副反應，產生相應的雜質將不好分離；路線四中化合物2-2不能商業化購得，需要由化合物2-3經4步反應合成，并且反應條件較為苛刻，需要低溫(-78℃)、嚴格無水等條件，限制了工業化生產。關于枸櫞酸托法替布的中間體化合物(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽的制備，目前一般采用3-氨基-4-甲基吡啶為原料，與碳酸二甲酯反應得(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后經過Pd/C催化氫化得順-(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，順-(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯與溴芐反應得順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，經LiAlH4還原成鹽酸鹽得順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺二鹽酸鹽，經L-二對甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺-L-二對甲苯磺酰酒石酸，然后與4-碘-7H-吡咯并嘧啶反應。順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺二鹽酸鹽經L-二對甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺-L-二對甲苯磺酰酒石酸，該步反應的問題是：前期已經通過4步反應合成順-(1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺二鹽酸鹽，步驟長，收率低，得到的產物經L-二對甲苯磺酰酒石酸(L-DTTA)進行拆分，拆分收率更低，以至于手性側鏈的整體收率更低，手性異構體通過拆分很難控制拆分完全，導致手性純度不高。還有文獻報道采用手性合成的方法，以5-羥基-2-哌啶酮為原料，先后進行羥基、仲胺保護，氧化成環烯，不對稱加成、還原脫羥基保護基得(3R，4R)3-羥基-4-甲基吡啶-1-羧酸叔丁酯。該路線為5步反應，路線長，收率低，采用叔丁基鋰不穩定，不適合放大生產。綜上所述，考慮到上述已知制備方法存在的不足，本專利技術提供了一種改良的枸櫞酸托法替布的制備方法，以彌補上述制備方法存在的缺陷，從而滿足枸櫞酸托法替布的工業化生產需求。
技術實現思路
本專利技術的目的是克服現有合成方法中存在的缺陷，提供一種反應條件溫和、操作簡單，雜質少，選擇性高，產品純度和收率高的枸櫞酸托法替布的制備方法。本專利技術目的是通過以下技術方案實現的：一種枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：a、以1-芐基-4-甲基-2，6-二氫-3-酮哌啶為起始原料，經過不對稱還原反應得到1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成(3R，4R)-順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽；b、(3R，4R)-順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽與4-氯吡咯并嘧啶的對甲苯磺酰氯保護產物4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶進行縮合反應，脫保護得到[(3R本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：a、以1?芐基?4?甲基?2，6?二氫?3?酮哌啶為起始原料，經過不對稱還原反應得到1?芐基?4?甲基?3?酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成(3R，4R)?順式?1?芐基?4?甲基?3?甲氨基?哌啶二鹽酸鹽；b、(3R，4R)?順式?1?芐基?4?甲基?3?甲氨基?哌啶二鹽酸鹽與4?氯吡咯并嘧啶的對甲苯磺酰氯保護產物4?氯?7?(甲基?4?苯磺酰基)吡咯并嘧啶進行縮合反應，脫保護得到[(3R，4R)?1芐基?4?甲基?哌啶?3?基]?甲基?(7H?吡咯并[2，3?d]嘧啶?4?基)?胺；c、[(3R，4R)?1芐基?4?甲基?哌啶?3?基]?甲基?(7H?吡咯并[2，3?d]嘧啶?4?基)?胺經過脫芐基保護、酰化反應、與枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。

【技術特征摘要】
1.一種枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：a、以1-芐基-4-甲基-2，6-二氫-3-酮哌啶為起始原料，經過不對稱還原反應得到1-芐基-4-甲基-3-酮哌啶，然后在手性催化劑作用下生成(3R，4R)-順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽；b、(3R，4R)-順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽與4-氯吡咯并嘧啶的對甲苯磺酰氯保護產物4-氯-7-(甲基-4-苯磺酰基)吡咯并嘧啶進行縮合反應，脫保護得到[(3R，4R)-1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；c、[(3R，4R)-1芐基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺經過脫芐基保護、酰化反應、與枸櫞酸成鹽得到枸櫞酸托法替布。2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述不對稱還原反應催化劑為[Ir(COD)Cl]2(1，5-環辛二烯氯化銥二聚體)，配體為(R)-MEO-BiPhep[(R)-(+)-(6，6'-二甲氧基聯苯-2，2'-基)雙(二苯基膦)]。3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述手性催化劑為由TiCl4、NEt3和NaBH(OAC)3組成的催化劑體系。4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述不對稱還原反應催化劑[Ir(COD)Cl]2、配體(R)-MEO-BiPhep與底物的摩爾比為1：0.9～1.5:100。5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述T...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李曉峰，孫遠龍，楊林林，
申請(專利權)人：山東羅欣藥業集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37