本發明專利技術涉及含倍癌霉素的抗體?藥物綴合物(ADC)，其用于治療表達HER2的人實體瘤和血液學惡性腫瘤，特別是乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌、頭頸鱗狀細胞癌或骨肉瘤，以及急性淋巴細胞白血病。特別地，本發明專利技術涉及用于治療具有HER2?IHC2+或1+和HER2?FISH陰性組織狀態的人實體瘤的含倍癌霉素的ADC。有利地，本發明專利技術涉及用于治療三陰性乳腺癌(TNBC)的含倍癌霉素的ADC。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及含倍癌霉素(duocarmycin)的抗體-藥物綴合物(antibody-drug conjugate，ADC)，其用于治療表達人表皮生長因子受體2(HER2)的人實體瘤和血液學惡性腫瘤，特別是乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌、頭頸鱗狀細胞癌、骨肉瘤和急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia)。
技術介紹
抗體已經與多種細胞毒性藥物綴合，包括使DNA烷基化或交聯的小分子(例如，分別為倍癌霉素和加利車霉素(calicheamicin)或吡咯并-苯并二氮雜二聚體)，或者破壞微管的小分子(例如，美登素類化合物(maytansinoids)和澳瑞他汀(auristatin))或結合DNA的小分子(例如，蒽環類藥。一種包含與加利車霉素綴合的人源化抗CD33抗體的這樣的ADC——MylotargTM(吉妥珠單抗，Wyeth)——在2000年被批準用于急性骨髓性白血病。2011年，美國食品與藥物管理局(FDA)批準將AdcetrisTM(brentuximab vedotin，Seattle Genetics)——一種包含針對與單甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E，MMAE)綴合之CD30的嵌合抗體的ADC——用于治療霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。倍癌霉素最初由鏈霉菌屬(Streptomyces)物種的培養液中分離，是抗腫瘤抗生素家族(包括倍癌霉素A、倍癌霉素SA和CC-1065)的成員。據稱這些極有效的藥劑的生物活性來源于其在小溝中腺嘌呤的N3位置處序列選擇性地使DNA烷基化的能力，這啟動了導致腫瘤細胞死亡的事件級聯。WO2011/133039A公開了DNA烷基化劑CC-1065的一系列新類似物及其HER2靶向性ADC。在實施例15中，在裸小鼠中針對N87(即，HER2IHC(免疫組織化學)3+胃腫瘤)異種移植物測試了若干曲妥珠單抗(trastuzumab)-倍癌霉素綴合物。結果示出在圖4A、4B和4C中。在用12mg/kg的單劑量靜脈內治療后，與抗體曲妥珠單抗自身和對照載
劑相比，所有六種ADC降低了腫瘤體積并且改善了存活，而沒有不利地影響體重。推斷含相對短接頭的綴合物比具有相對長接頭的相應綴合物具有更好的(抗腫瘤)效力，并且證明了接頭的性質和藥物的性質二者同樣對效力具有影響。乳腺癌依然是世界范圍內女性中最常見的惡性腫瘤。乳腺癌是異質性疾病，其表現出多種多樣的臨床行為(clinical behaviour)和預后。乳腺癌是乳腺乳小葉或乳腺導管的上皮細胞的異常惡性生長。癌組織可以僅位于原始位置(原位癌)或可以通過基底膜侵入周圍組織(侵襲性癌癥)。一旦癌細胞通過淋巴管和血管擴散到其他器官，就發生轉移癌。使用生物標志物進行乳腺癌細胞的組織學分化和表征。用于治療決策的乳腺癌的分子分類主要由對雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)表達狀態的評估組成。這意味著可以辨別全部三種乳腺癌：(1)表達激素受體(ER或PR)而不過表達HER2的乳腺癌組織，(2)過表達HER2，表達或不表達激素受體(HR)的乳腺癌組織，以及(3)無治療相關激素受體或HER2受體表達的乳腺癌組織，所謂的三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)。具有激素受體(HR)陽性癌組織狀態的乳腺癌患者(全部乳腺癌患者中的約60-70％)比不具有或具有最低激素受體狀態的那些患者表現出更好的預后。相反地，與其腫瘤具有較低等級HER2膜表達或FISH陰性擴增率的乳腺癌患者相比，其腫瘤具有IHC 3+或IHC 2+/FISH(熒光原位雜交)陽性狀態的患者(發生在所有乳腺癌病例的約20％中)具有更差預后。現在具有激素受體陽性和HER2過表達乳腺癌組織的患者具有靶向治療這一選擇，所以三陰性乳腺癌意味著最差的預后，因為僅具有有限療效的化學治療可用于其腫瘤為ER、PR和HER2陰性的這些患者。在美國，1998年FDA批準將HerceptinTM(曲妥珠單抗)——抗HER2的重組人源化IgG1單克隆抗體——用于HER2過表達乳腺癌的輔助治療以及用于治療轉移性HER2過表達乳腺癌和胃癌，即，HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH陽性。在歐洲，2000年EMA批準了該藥物。對患有轉移性乳腺癌疾病的患者進行的臨床研究已經證明，如果患者具有HER2 IHC過表達或FISH陽性基因擴增的腫瘤，則僅曲妥珠單抗治療有臨床相關效力。由于該原因，目前HER2測試算法旨在鑒定最可能從HER2靶向獲得顯著益處的那些患者。盡管HER2膜表達在生物學上
是從低到高過表達的連續集(continuum)，但是經批準的IHC測試如HercepTestTM(Dako，Glostrup，Denmark)在半定量量度上將HER2狀態以0至3+分類。如果＞10％癌細胞中具有強的圓周膜染色，則分配3+的IHC評分。如果相對于著絲粒的擴增速率≥2.0，則分配FISH陽性基因擴增。這鑒定可能受益于曲妥珠單抗或其他HER2靶向劑的治療的患者。6,556例乳腺癌的綜述表明，約92％的HER2評分為3+的腫瘤具有FISH陽性基因擴增。相反地，在評分為2+(23.3％)、1+(7.4％)和0(4.1％)的腫瘤中，觀察到較低速率的HER2擴增。將HER2擴增作為確定的對HER2靶向藥劑應答的指示劑，當前的算法需要HER2 IHC評分為2+的腫瘤的FISH測試。Ado-曲妥珠單抗emtansine或曲妥珠單抗emtansine(KadcylaTM，T-DM1)是其中曲妥珠單抗與細胞毒性美登素抗微管蛋白劑DM1綴合的ADC。在不響應于利用曲妥珠單抗作為單一藥劑的治療的腫瘤異種移植物模型中，T-DM1具有抗腫瘤活性。在3期EMILIA試驗中，將之前利用曲妥珠單抗和紫杉烷治療的患有HER2陽性晚期乳腺癌的患者隨機分配以接受T-DM1或拉帕替尼(lapatinib)聯合卡培他濱。與對照組的治療相比，T-DM1治療導致了顯著更長的無進展和總存活時間。在美國，2013年2月FDA批準將KadcylaTM(T-DM1)用于治療之前接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的具有HER2陽性轉移性乳腺癌的患者。該藥物于2013年9月在日本被MHLW(厚生勞動省(Ministry of Health，Labour and Welfare))批準，2013年11月在歐洲被EMA批準。當前經批準的方案包括靜脈內3.6mg/kg體重的劑量，每三周一次。在正在進行的III期研究中以及在利用T-DM1和卡培他濱的組合作為患有乳腺癌和胃癌的患者的2線治療的正在進行的II期研究中研究了每周靜脈內2.4mg/kg體重的劑量，以相對于作為胃癌患者之2線治療的紫杉烷來研究T-DM1。對于具有HER2陽性、局部晚期或轉移性乳腺癌的患者的治療，還針對T-DM和帕妥珠單抗(pertuzumab)的組合進行著III期研究。對于HER2陽性轉移性乳腺癌的治療，盡管在臨床實踐中T-DM1的引入帶來超過曲妥珠單抗的改善，但是T-DM1的使用與若干嚴重副作本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式(I)的化合物其中抗HER2Ab是抗HER2抗體或抗體片段，n是0至3，m表示1至4的平均DAR，R1選自y是1至16，并且R2選自其用于治療表達HER2的人實體瘤和血液學惡性腫瘤。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.01.10 EP 14150791.3;2014.10.10 EP 14188450.21.式(I)的化合物其中抗HER2Ab是抗HER2抗體或抗體片段，n是0至3，m表示1至4的平均DAR，R1選自y是1至16，并且R2選自其用于治療表達HER2的人實體瘤和血液學惡性腫瘤。2.根據權利要求1所述應用的化合物，其中抗HER2Ab是抗HER2抗體或抗體片段，n是0至1，m表示1至4的平均DAR，R1選自y是1至16，并且R2選自3.根據權利要求1或2所述應用的式(II)的化合物4.根據權利要求1至3中任一項所述應用的化合物，其用于治療人實體瘤。5.根據權利要求1至4中任一項所述應用的化合物，其中所述表達HER2的人實體瘤是乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、
\t胰腺癌、結直腸癌、頭頸鱗狀細胞癌或骨肉瘤，所述血液學惡性腫瘤是急性淋巴細胞白血病。6.根據權利要求1至5中任一項所述應用的化合物，其中所述表達HER2的人實體瘤是乳腺癌或...
【專利技術屬性】
技術研發人員：威廉·多克特，彼得·約翰內斯·戈耶丁斯，海斯貝特斯·弗朗西斯庫斯·瑪麗亞·費爾海登，帕特里克·亨利·伯斯克爾，
申請(專利權)人：斯索恩生物制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：荷蘭;NL
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