一種1，4-二氮雜環庚烷衍生物的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種1，4?二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，該方法中，式(Ⅵ)化合物與式(Ⅴ)化合物在芳烴或者鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，在?5?0℃條件下進行進行大量偶聯，偶聯完成所得的式(Ⅳ)化合物通過TBAF脫去羥基保護，再通過Mitsunobu反應自身環合得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物在鹽酸的乙酸乙酯溶液脫去氨基保護得到目標化合物1，4?二氮雜環庚烷衍生物。該方法合成步驟少，且各個步驟的反應條件溫和，因而操作簡單方便，降低了生產成本，更重要的是，用該方法合成1，4?二氮雜環庚烷衍生物，收率高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物合成
，具體涉及一種1，4-二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，1，4-二氮雜環庚烷衍生物作為藥物，適用于腦梗塞、腦溢血、蛛網膜下出血、腦水腫等腦血管障礙的預防和治療，特別能夠用作青光眼的治療藥。
技術介紹
已知的(s)-(-)-1-(4-氟異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮雜環庚烷是以下式(Ⅰ)表示的化合物，特別是其鹽酸鹽-二水合物為水溶性的結晶，無吸濕性，化學穩定性優異，因此能夠用作醫藥品。這些異喹啉-5-磺酰胺化合物，已知能夠用于腦梗塞、腦梗塞、腦溢血、蛛網膜下出血、腦水腫等腦血管障礙的預防和治療，特別能夠用作青光眼的預防和治療藥。目前，該化合物的制備方法有如下兩種：方法一：而化合物(3)通常采用如下方法進行制備：即該方法是通過在三乙胺存在下在二氯甲烷中使用(S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基-1，4-二氮雜環庚烷(3)和5-氯磺酰基-4-氟異喹啉(2)反應合成化合物(4)，接著在二氯甲烷中加入三氟乙酸，將所得到的化合物(4)去保護劑，制得化合物(1)；此方法采用在拼接之前先合成7元氮雜環化合物(3)，而合成化合物(3)的操作步驟長，而關環的方法多采用NaH等強堿，此方法在放大實驗中操作復雜，難以控制，且對環境污染較大，有害物除去困難，對人有刺激性，在化合物3的制備中Cbz(芐氧羰基)較難脫去，故而不夠理想；方法二：該方法是在氟異喹啉環上逐級串聯，串聯步驟較長，造成總收率較低。且在制備1，4-二氮雜環庚烷環時，在二甲亞砜中使用氫氧化鈉，不易操作。另外，該方法在合成過程中需要合成不穩定的中間體，而不穩定的中間體容易向其他化合物轉換，穩定性較差，
因而影響了該方法的再現性。由此可見，該方法存在很明顯的缺點和局限性。
技術實現思路
為解決上述現有技術存在的問題，本專利技術提供了一種1，4-二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，該方法合成步驟少，且各個步驟的反應條件溫和，因而操作簡單方便，降低了生產成本，更重要的是，用該方法合成1，4-二氮雜環庚烷衍生物，收率高。實現本專利技術上述目的所使用的技術方案為：一種1，4-二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，包括如下步驟：1)在芳烴或鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，式(Ⅵ)化合物和式(Ⅴ)化合物在-5-30℃條件下發生偶聯反應，生成式(Ⅳ)化合物，反應式如下：式(Ⅵ)中，R3為C1-4烷基，P為C1-3烷氧基羰基，式(Ⅴ)中，X1為為F、Cl、Br或I，R1為C1-4烷基；2)將步驟1)所得的式(Ⅳ)化合物脫去羥基保護得到式(Ⅲ)化合物，反應式如下：3)式(Ⅲ)化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯存在的條件下發生光延反應，自身環合得到式(Ⅱ)化合物，反應式如下：4)式(Ⅱ)化合物在酸性、-5-0℃條件下脫氨基保護得到式(Ⅰ)化合物，即1，4-二氮雜環庚烷衍生物，反應式如下：步驟1)中，所述的芳烴為甲苯，所述的鹵代烴為二氯甲烷，優選二氯甲烷。步驟1)中，所述的堿為三乙胺、二異丙胺或碳酸鉀，優選三乙胺。步驟1)中的偶聯反應在催化劑存在的條件下進行，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶。步驟2)中，脫羥基保護采用的試劑為四丁基氟化銨或者HCl—MeOH溶液，優選四丁基氟化銨。步驟3)中，溶解式(Ⅲ)化合物所用的溶劑為四氫呋喃。步驟4)中所使用的酸為三氟乙酸或者稀鹽酸，優選稀鹽酸。與現有技術相比，本專利技術的優點和有益效果在于：1)該方法中，式(Ⅵ)化合物與式(Ⅴ)化合物在芳烴或者鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，在-5-0℃條件下進行進行大量偶聯，避免了現有合成方法中腈類溶劑、酰胺類溶劑、亞砜類溶劑或脲類溶劑的使用，省去了現有技術方法一中化合物(3)制備過程中Ms保護劑的脫去，偶聯完成所得的式(Ⅳ)所示的化合物在脫去保護劑TBS后進行自身環合，然后脫去七元氮雜環上的保護基P即得目標化合物。總之，該方法是一種新的合成1，4-二氮雜環庚烷衍生物的工藝，實現了更加溫和反應條件下的閉環，與
現有技術相比，優化了操作。2)該方法合成路線短，反應條件溫和，易操作，且目標產物收率高。具體實施方式下面結合具體實施例對本專利技術進行詳細說明。實施例1一種(S)-(-)-1-(4-氟異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷的制備方法，其步驟是：1)2-(S)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺的制備：將2.3g(6.72mmol)2-(S)-2-氨基-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)丙胺溶解于15ml二氯甲烷中，降溫至-5-0℃后向其中加入0.74g(7.33mmol)三乙胺和0.15g 4-二甲氨基吡啶，攪拌下緩慢加入1.5g(6.1mmol)4-氟異喹啉-5-磺酰氯，在-5-0℃下反應45min后升至20-30℃，在20-30℃反應16h，反應完成后，向反應后所得的體系中10mL水，用8ml的二氯甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有機相經無水硫酸鈉干燥后過濾，將濾液濃縮干燥后過色譜柱(洗脫劑：正己烷：乙酸乙酯＝8/1→5/1)，將過色譜柱所得的接收液(接收液即為過色譜柱后收集的液體)濃縮干燥，得1.97g油狀物A，收率為58.2％。對油狀物A進行檢測，檢測結果如下：TLC：Rf＝0.42(正己烷/丙酮＝3/1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.39(1H,s),8.74(1H,d,J＝4.9Hz),8.57(2H,d,J＝7.8Hz),7.94(1H,t,J＝7.8Hz),3.59-3.69(1H,m),3.46(2H,t,J＝6.0Hz),2.89-3.01(4H,m),1.66-1.77(2H,m),1.48(s,9H),1.08(3H,d,J＝6.6Hz),0.91(s,9H)，0.05(s,6H)。由上述檢測結果可知，油狀物A為2-(S)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺。2)2-(S)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-羥丙基)丙胺的制備：將1.6g(2.88mmol)2-(S)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺溶解于12ml無水四氫呋喃中，向其中加入4.03ml 1mol/L的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，20-30℃攪拌22小時，反應完成(TLC監控原料消失)，向反應后所得的體系中加入5ml飽和氯化銨溶液，用6ml二氯甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有機相經無水硫酸鈉干燥后過濾，將濾液濃縮干燥后過色譜柱(洗脫劑：二
氯甲烷：甲醇＝30/1→25/1)，將過色譜柱所得的接收液(接收液即為過色譜柱后收集的液體)濃縮干燥，得1.02g油狀物B，收率為80.5％。對油狀物B進行檢測，檢測結果如下：TLC：Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝9/1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.37(1H,s)，8.73(1H,d,J＝4.9Hz)，8.55(2H,d,J＝7.8Hz)，7.93(1H,t,J＝7.8Hz)，3.57-3.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種1，4?二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)在芳烴或鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，式(Ⅵ)化合物和式(Ⅴ)化合物在?5?30℃條件下發生偶聯反應，生成式(Ⅳ)化合物，反應式如下：式(Ⅵ)中，R3為C1?4烷基，P為C1?3烷氧基羰基，式(Ⅴ)中，X1為為F、Cl、Br或I，R1為C1?4烷基；2)將步驟1)所得的式(Ⅳ)化合物脫去羥基保護得到式(Ⅲ)化合物，反應式如下：3)式(Ⅲ)化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯存在的條件下發生光延反應，自身環合得到式(Ⅱ)化合物，反應式如下：4)式(Ⅱ)化合物在酸性、?5?0℃條件下脫氨基保護得到式(Ⅰ)化合物，即1，4?二氮雜環庚烷衍生物，反應式如下：

【技術特征摘要】
1.一種1，4-二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)在芳烴或鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，式(Ⅵ)化合物和式(Ⅴ)化合物在-5-30℃條件下發生偶聯反應，生成式(Ⅳ)化合物，反應式如下：式(Ⅵ)中，R3為C1-4烷基，P為C1-3烷氧基羰基，式(Ⅴ)中，X1為為F、Cl、Br或I，R1為C1-4烷基；2)將步驟1)所得的式(Ⅳ)化合物脫去羥基保護得到式(Ⅲ)化合物，反應式如下：3)式(Ⅲ)化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯存在的條件下發生光延反應，自身環合得到式(Ⅱ)化合物，反應式如下：4)式(Ⅱ)化合物在酸性、-5-0℃條件下脫氨基保護得到式(Ⅰ)化合物，即1，
\t4-二氮雜環庚烷衍生物，反應式如下：2.根據權利要求1所述的1，4-二氮雜環庚烷衍生物的制備方法，其特征在于...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王小華，張留，丁冠軍，黃楚華，
申請(專利權)人：武昌理工學院，
類型：發明
國別省市：湖北;42