甲磺酸加貝酯的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了甲磺酸加貝酯的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用，本發(fā)明專利技術(shù)提供的甲磺酸加貝酯的藥物組合物中含有甲磺酸加貝酯和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，甲磺酸加貝酯、化合物(Ⅰ)單獨(dú)作用時(shí)，可以降低短暫腦缺血再灌注引起的損傷；甲磺酸加貝酯和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時(shí)，治療作用進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療短暫腦缺血再灌注損傷的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及甲磺酸加貝酯的新用途，具體涉及甲磺酸加貝酯的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
甲磺酸加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時(shí)血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善。用于急性輕型(水腫型)胰腺炎的治療，也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種甲磺酸加貝酯的藥物組合物，該藥物組合物中含有甲磺酸加貝酯和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，甲磺酸加貝酯和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療短暫腦缺血再灌注損傷。本專利技術(shù)的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，一種甲磺酸加貝酯的藥物組合物，包括甲磺酸加貝酯、如權(quán)利要求1所述的化合物(Ⅰ)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤(rùn)滑劑。進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。上述化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將金銀花粉碎，用65～75％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中正丁醇取
物用大孔樹脂除雜，先用20％乙醇洗脫9個(gè)柱體積，再用65％乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集65％洗脫液，減壓濃縮得65％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中65％乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為12:1、7:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為58％的甲醇水溶液等度洗脫，收集11～15個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(Ⅰ)。進(jìn)一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，步驟(a)用70％乙醇熱回流提取，合并提取液。進(jìn)一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。進(jìn)一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制備治療短暫腦缺血再灌注損傷的藥物中的應(yīng)用。上述甲磺酸加貝酯的藥物組合物在制備治療短暫腦缺血再灌注損傷的藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：本專利技術(shù)提供的甲磺酸加貝酯的藥物組合物中含有甲磺酸加貝酯和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，甲磺酸加貝酯和該天然產(chǎn)物單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)短暫腦缺血再灌注損傷具有治療作用；二者聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)短暫腦缺血再灌注損傷的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療短暫腦缺血再灌注損傷的藥物。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本專利技術(shù)的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本專利技術(shù)保護(hù)范圍。實(shí)施例1：化合物(Ⅰ)分離制備及結(jié)構(gòu)確證分離方法：(a)將金銀花(2kg)粉碎，用70％乙醇熱回流提取(15L×3次)，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水飽和的正丁醇(3L×3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用20％乙醇洗脫9個(gè)柱體積，再用65％乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集65％洗脫液，減壓濃縮得65％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中65％乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為65:1(9個(gè)柱體積)、35:1(10個(gè)柱體積)、15:1(8個(gè)柱體積)和7:1(8個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為12:1(6個(gè)柱體積)、7:1(7個(gè)柱體積)和1:1(6個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為58％的甲醇水溶液等度洗脫，收集11～15個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(Ⅰ)(純度大于98％)。結(jié)構(gòu)確證：HR-ESI-MS顯示[M+Na]+為m/z 245.1914，結(jié)合核磁特征可得分子式為C15H26O，不飽和度為3。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δH(ppm，DMSO-d6，600MHz)：H-1(1.92，m)，H-1(2.17，m)，H-2(5.64，m)，H-3(5.61，m)，H-6(1.46，m)，H-6(1.51，m)，H-7(1.29，m)，H-8(1.32，m)，H-8(1.68，m)，H-9(1.35，m)，H-9(1.61，m)，H-10(1.26，m)，H-11(1.42，m)，H-12(0.85，d，J＝6.6)，H-13(0.86，d，J＝6.6)，H-14(1.16，s)，H-15(1.07，s)；核磁共振碳譜數(shù)據(jù)δC(ppm，DMSO-d6，150MHz)：29.7(CH2，1-C)，131.1(CH，2-C)，132.2(CH，3-C)，91.5(C，4-C)，46.8(C，5-C)，34.1(CH2，6-C)，39.2(CH，7-C)，30.1(CH2，8-C)，29.3(CH2，9-C)，44.4(CH，10-C)，32.7(CH，11-C)，19.3(CH3，12-C)，19.8(CH3，13-C)，22.4(CH3，14-C)，23.2(CH3，15-C)。1H-NMR譜顯示四個(gè)甲基[δH0.85(3H，d，J＝6.6Hz，H-12)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz，H-13)，1.16(3H，s，H-14)和1.07(3H，s，H-15)]，以及兩個(gè)烯屬次甲基質(zhì)子信號(hào)[5.64(1H，m，H-2)和5.61(1H，m，H-3)]。13C-NMR譜顯示15個(gè)共振碳信號(hào)，包括四個(gè)甲基，四個(gè)亞甲基，五個(gè)次甲基(兩個(gè)烯屬次甲基)以及兩個(gè)季碳(一個(gè)含氧季碳)。通過(guò)HMBC譜中H-1與C-2、C-3和C-5，H-9與C-1、C-5、C-7、C-8和C-10，H-12與C-7、C-11和C-13，H-13與C-7、C-11和C-12，H-14與C-3、C-4和C-5以及H-15與C-4、C-5、C-6、C-7和C-10的相關(guān)性可以構(gòu)建該化合物的結(jié)構(gòu)，且該化合物為倍半萜類化合物。ROESY譜中，H-14與H-15，H-15與H-14、H-9β和H-8β的相關(guān)性表明H-14和H-15為β構(gòu)型。此外，H-7與H-6α和H-8α，H-11與H-8β，H-12與H-8β的交叉峰，而且沒(méi)有H-7與H-8β和H-9β的相關(guān)性表明H-7為α構(gòu)型。綜合氫譜、碳譜、HMBC譜和ROESY譜，以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過(guò)ECD試驗(yàn)確定，理論值與實(shí)驗(yàn)值基本一致。該化合物化學(xué)式及碳原子編號(hào)如下：實(shí)施例2：藥理作用本實(shí)施例采用阻斷小鼠雙側(cè)頸總本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，2.一種甲磺酸加貝酯的藥物組合物，其特征在于：包括甲磺酸加貝酯、如權(quán)利要求1所述的化合物(Ⅰ)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲磺酸加貝酯的藥物組合物，其特征在于：藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤(rùn)滑劑。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲磺酸加貝酯的藥物組合物，其特征在于：所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5.權(quán)利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：(a)將金銀花粉碎，用65～75％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用20％乙醇洗脫9個(gè)柱體積，再用65％乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集65％洗脫液，減壓濃縮得65％乙醇洗脫...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王昌榮，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：王昌榮，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33