本發明專利技術公開了木犀草苷在制備預防或治療手足口病藥物中的應用，所述的手足口病是由腸道病毒71型、柯薩奇病毒A組16型、4型、5型、7型、9型和10型、柯薩奇病毒B組2型、5型或埃可病毒引起的手足口病。所述的藥物為以木犀草苷為活性成分，與藥學上可接受的輔料，制備得到的臨床上允許的任意一種劑型。本發明專利技術為治療手足口病提供了新途徑，木犀草苷可以作為新的抗手足口病藥物進行開發：毒副作用小；抑制感染細胞病變，呈劑量依賴效應，廣譜抗病毒；抑制病毒復制，降低宿主細胞內病毒載量，促進病毒轉陰；降低或消除病死率，延長病例生存時間；降低細胞因子含量，緩解病毒感染導致的炎癥；給藥方式多樣，既可以注射給藥，也可以口服給藥。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種木犀草苷在制備治療或預防手足口病藥物中的應用。技術背景手足口病是由病毒引起的兒童傳染病，為我國法定丙類傳染病。該病主要感染0-6歲的嬰幼兒，以2-3歲兒童感染最為常見，手足口病發病初期在患兒四肢末端以及口腔等處引起皰疹或潰瘍，患兒多在1-2周內痊愈。然而，少數病例病情進展迅速，可在發病1-5天左右出現腦膜炎、無菌性腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、肺水腫以及循環障礙等，極少數病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遺癥。根據世界衛生組織報告，能夠引起手足口病癥狀的病毒大約有20多種，其中以腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)和柯薩奇病毒A組16型(coxsachievirus A16，CoxA16)最為常見，由這兩種病毒感染引起的病例數約占總病例數80％以上。其他能夠引起手足口病的病毒主要包括：柯薩奇病毒A組4、5、7、9和10型(CoxA4、CoxA5、CoxA7、CoxA9和CoxA10)，柯薩奇病毒B組2和5型(CoxB2和CoxB5)以及埃可病毒(ECHO)等。目前，尚沒有直接靶向病毒的特效藥物或預防性疫苗，臨床主要采取對癥治療的策略；而廣譜抗病毒藥物利巴韋林在應用于嬰幼兒時有致畸和抑制生長發育的風險。因此，本專利技術提供的化合物能夠在這一方面彌補現有技術的不足。模型是化合物活性及作用機理的載體，手足口病毒感染可誘導多種細胞凋亡，包括人惡性胚胎橫紋肌瘤細胞(RD)、Jurkat細胞、神經上皮瘤細胞(SK-N-MC)、人神經母細胞瘤細胞(SK-N-SH)、成膠質細胞瘤細胞(SF268)、非洲綠猴腎細胞(Vero)、人微血管內皮細胞以及HeLa細胞等，在實際的研究中由于RD細胞和Vero細胞對病毒的敏感性較好，常用于細胞水平的抗病毒研究。在動物模型方面，1-7日齡的小鼠對病毒敏感，常用作動物模型。小鼠接種病毒后3-5天出現拒乳和體重下降等癥狀，6-8天四肢出現僵直性癱瘓等明顯癥狀，9-13天后根據病毒接種量的不同自愈或死亡。中藥材金銀花又名忍冬(學名：Lonicera japonica)，為忍冬科忍冬屬植物忍冬及同屬植物干燥花蕾或帶初開的花，金銀花具有宣散風熱、清解血毒的作用，用于各種熱性病，如身熱、發疹、發斑、熱毒瘡癰、咽喉腫痛等癥。根據2010版藥典，木犀草苷是金銀花中的標志性成分，其含量是金銀花藥材質控的重要指標之一。木犀草苷是天然黃酮類化合物，結構
式如下：根據系統命名法，木犀草苷的化學名稱為2-(3,4-羥苯基)-5-羥基-7[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫吡喃-2-基]氧色烯4-酮[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-4-one]，木犀草苷具有殺菌、消炎、抗過敏、抗腫瘤和降低膽固醇等功效，在中樞神經系統方面還能夠緩解苯巴比妥的麻醉作用。在清熱解毒類中藥注射劑中，木犀草苷也是重要的質控成分之一，如雙黃連注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、茵梔黃注射液和射干抗病毒注射液等。然而，尚沒有文獻報道木犀草苷具有抗手足口病方面的應用。因此，本專利技術彌補了現有藥物與疫苗在治療或預防手足口病方面的空白與缺陷。
技術實現思路
本專利技術的目的在于彌補現有技術的不足，提供木犀草苷在制備治療或預防手足口病藥物中的應用，從而為臨床治療或預防手足口病提供一種小分子化合物。本專利技術給藥方式多樣，毒副作用小，能夠有效地抑制手足口病病毒引起的細胞病變、抑制病毒復制、降低病毒載量、減少或消除感染小鼠死亡、延長生存實驗以及平抑炎癥等。總之，該化合物可以進一步開發為治療或預防手足口病的藥物，劑型和給藥方式多樣，具有廣泛的應用前景。本專利技術的目的通過下列技術方案實現：木犀草苷在制備治療或預防手足口病藥物中的應用。本專利技術所述的木犀草苷的應用，其中手足口病是由腸道病毒71型、柯薩奇病毒A組16型、柯薩奇病毒A組4型、柯薩奇病毒A組5型、柯薩奇病毒A組7型、柯薩奇病毒A組9型、柯薩奇病毒A組10型、柯薩奇病毒B組2型、5型或埃可病毒引起的手足口病。尤其是腸道病毒71型或柯薩奇病毒A組16型引起的手足口病。本專利技術所述的木犀草苷的應用，所述的藥物為以木犀草苷為活性成分，與藥學上可接受的輔料，制備得到的臨床上允許的任意一種劑型，所述的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散劑、注射劑或噴霧劑等多種劑型。木犀草苷給藥方式多樣，既可以注射給藥，也可以口服給藥。專利技術人首先通過MTS法檢測了木犀草苷對Vero細胞(非洲綠猴腎細胞)的毒性情況；其次，研究了木犀甘草對腸道病毒71型和柯薩奇病毒A組16型感染的Vero細胞的保護作
用，病毒抑制率呈劑量依賴效應；第三，利用Real-Time PCR檢測了藥物對病毒核酸復制的影響，結果表明木犀草苷能夠干預病毒感染早期事件，抑制病毒復制，降低宿主細胞內病毒載量，促進病毒轉陰；第四，研究發現木犀草苷具有廣譜的抗病毒作用；最后，通過多種給藥方式發現木犀草苷能夠延長感染小鼠生存時間，提高生存率，抑制感染小鼠炎癥因子釋放，平抑炎癥。綜合實驗結果分析，確定木犀草苷可以用于預防和治療手足口病毒的感染。本專利技術與現有技術相比具有以下優點和效果：1、木犀草苷是一種天然小分子化合物，TC50約1.2mmol/L，細胞毒性比較小；2、木犀草苷能夠劑量依賴地抑制EV71和CoxA16病毒感染，呈劑量依賴效應；3、干預病毒感染早期事件，抑制病毒復制，降低感染細胞內EV71和CoxA16病毒載量，促進病毒轉陰；4、在抗手足口病病毒方面具有廣譜性，對能夠引起手足口病癥狀的病毒柯薩奇病毒A組4、5、7、9和10型，柯薩奇病毒B組2和5型以及埃可病毒均具有明顯的抑制作用；5、緩解病毒引起的癥狀、減輕或消除病毒感染導致的炎癥和死亡等；延長感染病毒小鼠生存時間，提高小鼠存活率；6、平抑病毒感染導致的小鼠炎癥因子釋放；7、給藥方式多樣，既可以注射給藥，也可以口服給藥。綜上所述，木犀草苷可以作為新的治療或預防手足口病藥物進行開發，為治療或預防手足口病提供一種新的途徑和手段。具體實施方式通過以下實施例對本專利技術的技術方案做進一步說明。實施例1 木犀草苷的Vero細胞毒性1.材料與方法1.1細胞與培養方法采用非洲綠猴腎細胞(Vero細胞)為細胞模型(由軍事醫學科學院微生物流行病研究所提供，下同)，采用含10％胎牛血清(Gibco公司，批號：1376154，下同)的M199培養基(Hyclone公司，批號：NZC1116，下同)，置于37℃、5％CO2培養箱中培養，當細胞生長至90％密度后傳代，細胞傳代比例1/3-1/4。1.2試劑MTS細胞增殖定量檢測試劑盒(購自Promega公司，批號：00000657694，下同)；木犀草苷(購自上海永恒生物科技有限公司，批號：20100423，下同)。1.3儀器微孔板讀數儀(購自Molecular Devices公司，型號：Spectra Max M2e，下同)；倒置顯微鏡(購自Olympus公司，型號：CKX41，下同)；二本文檔來自技高網...
【技術保護點】
木犀草苷在制備治療或預防手足口病藥物中的應用。
【技術特征摘要】
1.木犀草苷在制備治療或預防手足口病藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述的手足口病是由腸道病毒71型、柯薩奇病毒A組16型、柯薩奇病毒A組4型、柯薩奇病毒A組5型、柯薩奇病毒A組7型、柯薩奇病毒A組9型、柯薩奇病毒A組10型、柯薩奇病毒B組2型、5型或埃可病毒引起的手足口病。3.根據權利要求2所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：蕭偉，曹澤彧，丁玥，曹亮，王振中，
申請(專利權)人：江蘇康緣藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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