作為哮喘肺中IL-13活化的外周生物標(biāo)志的二肽基肽酶-4（DPP4/CD26）制造技術(shù)

本披露涉及DPP4，蛋白或基因表達(dá)水平，作為針對IL?13介導(dǎo)的疾病或障礙的生物標(biāo)志物的用途，這些IL?13介導(dǎo)的疾病或障礙是例如哮喘、IPF、COPD或特應(yīng)性皮炎?？梢詫⒏哂诨虻陀陬A(yù)定的DPP4閾值水平的DPP4生物標(biāo)志物的水平用于(i)確定患者對用IL?13拮抗劑進(jìn)行某項(xiàng)治療的合格性，(ii)確定使用特異性IL?13拮抗劑對IL?13介導(dǎo)的病癥或障礙的某項(xiàng)治療是否應(yīng)該開始、暫?；蛐薷?，(iii)診斷IL?13介導(dǎo)的病癥或障礙是否可以用特異性IL?13拮抗劑進(jìn)行治療，(iv)預(yù)測用特異性IL?13拮抗劑治療IL?13介導(dǎo)的病癥或障礙的結(jié)果。本披露進(jìn)一步提供了用于檢測DPP4的測定試劑盒，以及計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的診斷方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】對以電子方式提交的序列表的引用將與本申請一起以電子方式提交的處于ASCII文本文件形式的序列表的內(nèi)容(名稱：IL13-400WO_序列表_ascii.txt；大小：174,694字節(jié)；以及創(chuàng)建日期2015年1月15日)通過引用以其全文結(jié)合在此。背景支氣管哮喘是以呼吸道高反應(yīng)性、粘液產(chǎn)生過度、纖維化和增加的血清IgE水平為特征的常見的持續(xù)性肺部炎性疾病。氣道高反應(yīng)性(AHR)是氣道對非特異性刺激(如冷空氣)的過度收縮。AHR與粘液產(chǎn)生過多都被認(rèn)為造成了變異性氣道阻塞，該變異性氣道阻塞造成哮喘發(fā)作(惡化)的呼吸短促特征并且導(dǎo)致與該疾病相關(guān)聯(lián)的死亡率。當(dāng)前英國胸科協(xié)會(BTS)和全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南提出一種逐步治療哮喘的方法(瑟賽爾提(Society)，B.T.，胸(Thorax)，2003.58增刊1:1-94；GINA，全球哮喘管理和預(yù)防戰(zhàn)略(Global Strategy for Asthma Management and Prevention)，2002，國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health))。輕度至中度哮喘通?？梢酝ㄟ^使用吸入性皮質(zhì)類固醇，結(jié)合以β-激動劑或白三烯抑制劑來控制。然而，由于記錄的皮質(zhì)類固醇的副作用，患者往往不依從治療方案，這降低了治療的有效性(米爾格龍(Milgrom)，H.等人，過敏、哮喘和免疫學(xué)年鑒(Ann Allergy Asthma Immunol)，2002，88:429-31；菲什(Fish)，L.和C.L.倫格(Lung)，過敏、哮喘和免疫學(xué)年鑒，2001，86:24-30；本德(Bender)，B.G.變態(tài)反應(yīng)學(xué)與臨床免疫學(xué)雜志(J Allergy Clin Immunol)，2002，109:S554-9)。哮喘響應(yīng)于不同治療呈現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，從而突出了對于開發(fā)針對該疾病的更有效的療法或鑒別對特異性療法響應(yīng)進(jìn)行預(yù)測的生物標(biāo)志的需要。特應(yīng)性皮炎是一種常見的慢性炎性皮膚病，其通常與其他特應(yīng)性障礙(如過敏性鼻炎和哮喘)相關(guān)聯(lián)(比伯(Bieber)，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal ofMedicine)，2008,358:1483-1494)。已經(jīng)在特應(yīng)性皮炎的亞急性和慢性損傷中觀察到IL-13mRNA的上調(diào)(田澤(Tazawa)等人，皮膚病學(xué)研究檔案(Arch.Dermatol.Res.)，2004，295:459-464；普瓦爾(Purwar)等人，皮膚病學(xué)研究雜志(J.Invest.Derm.)，2006，126，1043-1051；Oh等人，免疫學(xué)雜志(J Immunol.)，2011，186:7232-42)。慢性阻塞性肺病(COPD)包括患有不同程度的慢性支氣管炎、小氣道疾病以及肺氣腫的患者群體，并且特征在于進(jìn)行性不可逆性肺功能下降，該下降對當(dāng)前基于哮喘的療法應(yīng)答不良。COPD的潛在病因仍未充分了解。鄭(Zheng)等人(臨床研究雜志(J Clin Invest)，106:1081-93,2000)已經(jīng)證實(shí)小鼠肺中過量表達(dá)IL-13引起肺氣腫、升高的粘液產(chǎn)生和炎癥，反映人COPD的多個(gè)方面。此外，AHR-在過敏性發(fā)炎的鼠類模型中的一種IL-13依賴性應(yīng)答-已經(jīng)被示出可預(yù)測吸煙者中的肺功能下降(Tashkin等人，美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)(Am J Respir Crit Care Med)，153(6Pt l):1802-l 1,1996)。也已經(jīng)在IL-13啟動子多態(tài)性與發(fā)展COPD的易感性之間確立了一種聯(lián)系(Van Der Pouw Kraan等人，基因與免疫(Genes Immun.)3:436-9,2002)。因此，跡象是IL-4/IL-13途徑，并且特別是IL-13在COPD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。參見，例如，陳(Chen)等人，公共科學(xué)圖書館·綜合(PLoS One)8:e68222,2013；登特(Dente)等人，呼吸(Respiration)84:98-100,2012；Grubek-Jaworska等人，呼吸(Respiration)84:101-107,2012；沃爾什(Walsh)，試驗(yàn)藥物的當(dāng)前觀點(diǎn)(Curr.Opin.Investig.Drugs)11:1305-12,2010，所有文獻(xiàn)以其全文通過引用結(jié)合在此。白介素(IL)-13是114個(gè)氨基酸的細(xì)胞因子，具有約12kDa的未修飾的分子量(麥肯齊(McKenzie)，A.N.，等人，免疫學(xué)雜志(J Immunol)，1993，150:5436-44；明蒂(Minty)，A.，等人，自然(Nature)，1993，362:248-50)。在過敏性炎癥的哮喘和嚙齒類動物模型中，已經(jīng)顯示出IL-13水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)(參見，美國專利申請公開號2012-0052060，公開于2012年3月1日，并且將該文件通過引用以其全文結(jié)合在此)。IL-13還可能在炎性腸病的發(fā)病機(jī)制中起作用，并且與纖維化病癥，如特發(fā)性肺纖維化(IPF)相關(guān)?？笽L-13抗體目前被研發(fā)為用于治療患有中度到重度哮喘的患者的療法。然而，僅有一個(gè)亞群的哮喘患者似乎患有IL-13引起的疾病。因此，存在鑒別此類患者以及使用簡單的生物標(biāo)志或生物標(biāo)志的組合來預(yù)測用IL-13拮抗劑(如抗IL-13抗體)進(jìn)行治療的結(jié)果的需要。簡要概述本披露提供了一種對患有白介素-13(IL-13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果取自該患者的樣品中的DPP4(二肽基肽酶-4)水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，那么向該患者給予IL-13拮抗劑。還提供了一種對患有白介素-13(IL-13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果(a)取自該患者的樣品中的DPP4水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，并且(b)該患者呈現(xiàn)出(i)高骨膜蛋白(≥血清骨膜蛋白中值或約23ng/mL)、(ii)高嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)(血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)細(xì)胞/μL)、(iii)高Th2(高Th2定義為IgE>100IU/mL并且血液嗜酸性粒細(xì)胞≥0.14×109/L)、(iv)對短效β2激動劑的FEV1可逆性≥12％、(v)經(jīng)肺CT掃描所測量的次級氣道的壁面積％(WA％)高于約68％、或(vi)及其組合，那么向該患者給予IL-13拮抗劑。此外，本披露提供了一種對患有白介素-13(IL-13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果(a)取自該患者的樣品中的DPP4水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，并且(b)該患者呈現(xiàn)出高骨膜蛋白(≥血清骨膜蛋白中值或約23ng/mL)，那么向該患者給予IL-13拮抗劑。還提供了一種對患有白介素-13(IL-13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果(a)取自該患者的樣品中的DPP4水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，并且(b)該患者呈現(xiàn)出高嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)(血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)細(xì)胞/μL)，那么向該患者給予本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種對患有白介素?13(IL?13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果取自該患者的一種或多種樣品中的DPP4(二肽基肽酶?4)水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，那么向該患者給予IL?13拮抗劑。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.01.27 US 61/931878;2014.05.09 US 61/9909321.一種對患有白介素-13(IL-13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果取自該患者的一種或多種樣品中的DPP4(二肽基肽酶-4)水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，那么向該患者給予IL-13拮抗劑。2.一種對患有白介素-13(IL-13)介導(dǎo)的疾病或障礙的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括如果(a)取自該患者的一種或多種樣品中的DPP4(二肽基肽酶-4)水平高于預(yù)定的DPP4閾值水平，或高于一種或多種對照樣品中的DPP4水平，并且任選地如果(b)該患者呈現(xiàn)出(i)高骨膜蛋白(≥血清骨膜蛋白中值或約23ng/mL)、(ii)高嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)(血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)細(xì)胞/μL)、(iii)高Th2(高Th2定義為IgE>100IU/mL并且血液嗜酸性粒細(xì)胞≥0.14×109/L)、(iv)對短效β2激動劑的FEV1可逆性≥12％、(v)肺CT掃描的次級氣道的壁面積百分?jǐn)?shù)(WA％)≥68％、或(vi)及其組合，那么向該患者給予IL-13拮抗劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該患者的DPP4水平是在免疫測定中測量。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該免疫測定采用一種或多種抗-DPP4抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其抗原結(jié)合片段識別人類DPP4。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該IL-13拮抗劑包括以下項(xiàng)中的一種或多種：抗IL-13抗體或其抗原結(jié)合片段、IL-13突變蛋白、IL-4突變蛋白、抗IL-13Rα1抗體或其抗原結(jié)合片段、或者抗IL-4Rα抗體或其抗原結(jié)合片段。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予IL-13拮抗劑之前、過程中、或之后，已經(jīng)用一種或多種另外的藥物治療該患者。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中該一種或多種另外的藥物包括類固醇，并且任選地包括支氣管擴(kuò)張劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中該類固醇是氟替卡松或布地奈德，并且該支氣管擴(kuò)張劑是沙丁胺醇或沙美特羅。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中該一種或多種另外的藥物是通過吸入、通過口服給藥、通過注射、或者通過其組合而給予。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中使用定量霧化吸入劑(MDI)或干粉吸入劑(DPI)來進(jìn)行吸入給藥。11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中該類固醇是以高劑量給予。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該IL-13拮抗劑是抗IL13抗體、或其抗原結(jié)合片段，其中：(i)該抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合至與曲洛克木單抗(VH:SEQ ID NO:3；VL:SEQ ID NO:4)所結(jié)合表位相同的IL-13表位，或競爭性地抑制曲洛克木單抗與IL-13的結(jié)合，或二者；(ii)該抗體或其抗原結(jié)合片段包括曲洛克木單抗(VH:SEQ ID NO:3；VL:SEQ ID NO:4)或曲洛克木單抗的抗原結(jié)合片段；(iii)該抗體或其抗原結(jié)合片段由曲洛克木單抗(VH:SEQ ID NO:3；VL:SEQ ID NO:4)或曲洛克木單抗的抗原結(jié)合片段組成；(iv)該抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合至與來金珠單抗(VH:SEQ ID NO:1；VL:SEQ ID:2)所結(jié)合表位相同的IL-13表位，或競爭性地抑制來金珠單抗與IL-13的結(jié)合，或二者；(v)該抗體或其抗原結(jié)合片段包括來金珠單抗(VH:SEQ ID NO:1；VL:SEQ ID:2)或來金珠單抗的抗原結(jié)合片段；(vi)該抗體或其抗原結(jié)合片段由來金珠單抗(VH:SEQ ID NO:1；VL:SEQ ID:2)或來金珠單抗的抗原結(jié)合片段組成；或(vii)該抗體或其抗原結(jié)合片段包括SEQ ID NO:3、SEQ ID NO...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：K斯特雷徹爾，姚意弘，K拉納德，M梁，I維因什泰因，E皮佩爾，R梅，L諾爾登馬克，
申請(專利權(quán))人：免疫醫(yī)療有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US