一種莽草酸核殼結構納米制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種莽草酸核殼結構納米制劑及其制備方法，它由莽草酸、核層載體、殼層載體組成。藥物與核層載體溶于核層溶劑，殼層載體溶于殼層溶劑，二者經同軸靜電噴霧法制備而得。其中，莽草酸、核層載體和殼層載體的質量比為1:1～10:0.6～8，藥物與核層及殼層溶劑的質量體積比為10～40mg:5mL:5mL。該納米制劑能夠顯著減小藥物突釋，提高水溶性藥物莽草酸在體內的生物利用度。且本發明專利技術的工藝簡單，成本較低，可較為廣泛的應用于藥物的緩釋研究，具有較好的應用前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及納米藥物制劑領域，特別是涉及莽草酸核殼納米制劑及其制法。
技術介紹
莽草酸(Shikimic Acid)，白色粉末，易溶于水，難溶于氯仿、苯和石油醚等有機溶劑，為自然界中存在的一種重要的有機酸，于1885年由Eykmann等人首次從八角科植物的果實中分離得到(參見：Bohm B A.Shikimic Acid(3,4,5-Trihydroxy-1-cyclohexene-1-carboxylic Acid)[J].Chemical Reviews,1965,65(4):435-466.)。此前，莽草酸一般被用來作為化工原料，或者轉化生成其他化學物質或化學制劑。自1997年莽草酸被發現是合成抗H5N1型禽流感特效藥的原料藥以來，瑞士羅氏公司便以莽草酸為原料合成抗病毒藥物磷酸奧司他韋(“達菲”)，因而莽草酸也具有了更為廣闊的開發價值和市場應用前景(張雋,王辰.抗流感病毒藥物--Oseltamivir研究進展[J].中國臨床醫學,2002,9(6):752-752.)。除此之外，莽草酸因其自身具有多種生物活性如抗炎、鎮痛、抗氧化、抗菌等而得到了越來越多的關注(參見：Estévez A M,Estévez R J.A short overview on the medicinal chemistry of(-)-shikimic acid[J].Mini Reviews in Medicinal Chemistry,2012,12(14):1443-54；Rawat G,Tripathi P,Saxena R K.Expanding horizons of shikimic acid.Recent progresses in production and its endless frontiers in application and market trends[J].Applied Microbiology&Biotechnology,2013,97(10):4277-4287)。然而，目前鮮有莽草酸的相關制劑報道，其主要原因在于莽草酸的水溶性較好，極易產生突釋現象，同時由于莽草酸的極性較大，體內吸收效果較差，因而生物利用度較低，難以正常發揮其藥效。目前，尚未有將水溶性藥物莽草酸作為原料藥，以同軸靜電噴霧技術制備成靜電噴霧納米制劑，以達到減少藥物突釋及提高生物利用度的研究報道。所謂納米制劑，即粒徑處于納米級范圍的制劑，粒徑范圍一般為1～1000nm。
由于納米微粒的尺寸小，比表面積大，使得藥物的化學活性增強，吸收速率變快，與普通藥物相比，納米藥物的藥效會大大提高(參見：洪偉勇,章文紅,王石健,等.生物可降解納米藥物轉運系統研究進展[J].實用藥物與臨床,2015(5):607-610.)。在遇到藥物分子量大、穩定性差、難吸收、需要靶向或控釋等問題時，納米給藥系統往往成為解決辦法之一。運用納米技術(參加：Kinam P.Facing the truth about nanotechnology in drug delivery.[J].Acs Nano,2013,7(9):7442-7.)，不僅可以增強難溶性藥物的遞送、細胞或組織特異性靶向功能，還可將大分子遞送至細胞內，同時遞送更多藥物到作用部位，實現聯合治療。除此之外，納米技術能夠將治療藥物和診斷藥物同時遞送以實現藥物治療的可視化及治療藥物體內效果的實時讀取。正是由于納米給藥系統的諸多優勢，使之成為了近年來藥劑學領域研究的熱點之一。傳統制備納米藥物的方法主要有沉淀法、乳化法、微乳化法、溶劑蒸發法等，這些方法在納米藥物的制備過程中存在諸多的缺陷，例如制備過程復雜、包封率較低，粒徑不均勻、藥物穩定性較差，且有機溶劑易殘留等(參見：鄭璐璐,宋洪濤.納米藥物制備技術的研究進展[J].解放軍藥學學報,2012,28(6):537-540.)。因此，需要在新技術、新設備、新工藝等方面繼續研究制備納米藥物的方法。靜電噴射技術是近些年發展起來的一種新型的制備載藥微/納米粒子或纖維的技術(參見：Hu X,Liu S,Zhou G,et al.Electrospinning of polymeric nanofibers for drug delivery applications[J].Journal of Controlled Release,2014,185(1):12-21.)。其制備過程簡單可控、易于調節，藥物包載量大，同時可保持藥物高度分散，在制備與使用過程中無需加熱即可保持藥物活性，目前已成為制備載藥納米粒子/纖維的研究熱點。自1934年Formhals(參見：Anton F.Process and apparatus for preparing artificial threads:US,US 1975504A[P].1934.)第一次提出利用靜電斥力制備超細纖維以來，單軸靜電噴射技術得到了越來越多的應用與發展。單軸靜電噴射技術即將藥物與一種材料或者多種具有相容性的載體材料直接混合均勻進行電噴，在電噴過程中，溶劑快速揮發完全，藥物存在于聚合物載體的內部或表面。通過選擇不同的載體及溶劑，并調節噴射過程中的參數，如流速、距離、電壓、溶液的性質(如粘度、濃度、表面張力、同質性)等，可得到不同性質的納米粒子/纖
維(參見：Pillay V,Dott C,Choonara Y E,et al.A Review of the Effect of Processing Variables on the Fabrication of Electrospun Nanofibers for Drug Delivery Applications[J].Journal of Nanomaterials,2013,5(6):2527-2531..)。然而，由于普通的單軸靜電噴射技術并不適用不相混溶的聚合物溶液，而且藥物可能會存在載體的內部或表面，因此通過物理吸附作用等方式作用于載體表面的藥物與載體間的粘附力比較疏松，極易導致突釋等現象。為了解決這類問題，Loscertales等(參見：Loscertales IG；Barrero A；Guerrero I；Cortijo R；Marquez M；-Calvo AM.Micro/nano encapsutation via electrified coaxial liquid jets[J].Science,2002,295(5560):1695-8.)在Science雜志上首次報道了采用同軸電噴技術制備單分散性微囊。他們使兩種不相混溶的聚合物溶液分別進入核層或殼層，在高壓靜電作用下產生穩定的射流，射流破裂后可形成一種單分散性液滴氣溶膠，殼層液體將核層物質包裹起來形成微囊。由此可見，藥物經同軸靜電噴射后可直接進入核層，并通過在殼層引入聚合物保護核層藥物，所以當藥物緩慢進入體內后，殼層材料不斷降解，核層藥物緩慢釋放，突釋效應得以降低(參見：徐師,曹陽,周方晴,等.同軸靜電噴射法制備載藥納米粒的研究進展[J].中國藥學雜志,2014,49(15):1285-1290.)。專利技術內本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種莽草酸核殼結構納米制劑，其特征是：它由莽草酸、核層載體、殼層載體組成，藥物與核層載體溶于核層溶劑，殼層載體溶于殼層溶劑，二者經同軸靜電噴霧法制備而得，其中，莽草酸、核層載體和殼層載體的質量比為1:1～10:0.6～8，藥物與核層及殼層溶劑的質量體積比為10～40mg:5mL:5mL。

【技術特征摘要】
1.一種莽草酸核殼結構納米制劑，其特征是：它由莽草酸、核層載體、殼層載體組成，藥物與核層載體溶于核層溶劑，殼層載體溶于殼層溶劑，二者經同軸靜電噴霧法制備而得，其中，莽草酸、核層載體和殼層載體的質量比為1:1～10:0.6～8，藥物與核層及殼層溶劑的質量體積比為10～40mg:5mL:5mL。2.根據權利要求書1所述的莽草酸納米制劑，其特征在于：所述的核層載體材料為聚乳酸(PLA)。3.根據權利要求1所述的莽草酸納米制劑，其特征在于：所述的殼層載體材料為磷脂、聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚乳酸(PLA)中的一種。4.根據權利要求3所述的莽草酸納米制劑，其特征在于：所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物為PLGA50/50、PLGA85/15或PLGA75/25。5.一種權利要求1所述的莽草...

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐希明，朱源，王苗苗，魯雙，余江南，
申請(專利權)人：江蘇大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32