本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω?3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。此外，本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于制備這種組合物的方法，以及這種組合物作為藥物的用途，特別是用于治療中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。此外，本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于治療中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的方法，所述方法包括向需要的患者腸胃外給藥這種組合物，并且還涉及向患有選自中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養(yǎng)的方法，所述方法包括向所述患者給藥這種組合物。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。此外，本專利技術(shù)涉及用于制備這種組合物的方法，以及這種組合物作為藥物的用途，特別是用于治療中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。此外，本專利技術(shù)涉及用于治療中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的方法，所述方法包括向需要的患者腸胃外給藥這種組合物，并且還涉及向患有選自中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養(yǎng)的方法，所述方法包括向所述患者給藥這種組合物。
技術(shù)介紹
幾年來，水包油腸胃外乳液已在臨床上用于營養(yǎng)和醫(yī)療目的。在所使用的各種不同類型的油中，在歷史上大豆油和紅花油在幾乎50年前被首次引入，因此使用這些油存在最多的臨床經(jīng)驗。這些脂類提供了基于非葡萄糖的卡路里主要是脂肪酸例如ω-6脂肪酸、維生素E和K等的豐富來源。然而，它們的高ω-6脂肪酸比例引起了關(guān)于它們作為唯一脂類來源向危重患者和免疫功能受損患者如患有膿毒癥或創(chuàng)傷的患者給藥的擔(dān)憂。高水平的ω-6脂肪酸被認(rèn)為增加與免疫抑制作用例如網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能受損和淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞功能的抑制相關(guān)聯(lián)的介導(dǎo)物的產(chǎn)生。此外，ω-6脂肪酸中雙鍵數(shù)目很大使它們易于發(fā)生脂質(zhì)過氧化。同時，由于在人類健康中已報道的積極作用，富含長鏈ω-3脂肪酸的魚油
以及它們在腸道和腸胃外營養(yǎng)中的用途已在科學(xué)文獻(xiàn)和工業(yè)領(lǐng)域中受到關(guān)注。飲食中ω-3脂肪酸的潛在益處包括降低幾種疾病的風(fēng)險，包括心血管疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、炎癥和自體免疫障礙。已顯示，魚油中的多不飽和脂肪酸、特別是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，對預(yù)防各種人類疾病和障礙具有積極效果。在魚油中，DHA和EPA可以甘油單酯、二酯或三酯的形式存在。因此，在本領(lǐng)域中已知某些包含魚油的乳液：例如，WO 87/02247 A1描述了一種魚油的脂質(zhì)乳液，其包含高濃度的ω-3脂肪酸酯和低濃度的游離脂肪酸，用于靜脈內(nèi)給藥以治療血栓性疾病狀態(tài)。此外，目前在歐洲存在幾種可商購的含有源自于魚類的ω-3脂肪酸的腸胃外脂質(zhì)乳液處于臨床應(yīng)用中。市場上可用的第一種產(chǎn)品是Omegaven(TM)(Fresenius Kabi)，一種10％的水包魚油乳液。第二種產(chǎn)品Lipoplus(TM)(B.Braun)是中鏈甘油三酯或MCT(50％)、大豆油(40％)和魚油(10％)的油類的物理混合物。最近的產(chǎn)品是SMOFlipid(TM)(Fresenius Kabi)，并且也是一種油類的物理混合物：大豆油(30％)，MCT油(30％)，橄欖油(25％)和魚油(15％)。然而，未精制的魚油也含有飽和脂肪酸以及其他雜質(zhì)例如甾醇類、蠟、脂溶性維生素、酚類和其他組成成分。因此，魚油在消費之前必須被純化。此外，已知魚油在加工期間和儲存中降解。此外，為了從這些魚油中存在的ω-3脂肪酸獲益，本領(lǐng)域中描述的大多數(shù)乳液由于它們相對低的ω-3脂肪酸量，可能需要大量消費。然而，這種過量消費可能提高膽固醇和其他飽和脂肪酸的攝入，這可能具有有害的健康效果。因此，在本領(lǐng)域中提出了與包含魚油的乳液相比包含更高濃度的ω-3脂肪酸的乳液。然而，這些具有大量ω-3脂肪酸的乳液通常趨于不穩(wěn)定。例如，WO 2011/103512 A1描述了一種包含乳化劑、張度劑和二十二碳六烯酸游離脂肪酸(DHA-FFA)的乳液的制備，其中所述乳液基本上不含二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物。所述乳液被描述為適合于腸胃外給藥。WO 2011/103510 A1描述了包含油相的乳液，所述油相包含富含二十二碳六烯酸乙酯的魚油。除了磷脂之外，這些乳液在油相內(nèi)還包含作為乳化劑的油酸鈉以及4重量％的油酸。WO2011/103514 A1涉及用于腸胃外給藥的乳液，其包含乳化劑、張度劑和約100mg/ml至約300mg/ml的二十二碳六烯酸甘油三酯，其中所述乳液基本上不含二十碳五烯酸和二十碳五烯酸衍生物。WO 2011/133841 A2描述了20％的水包油乳液，其中所述油相包含選自α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一種ω-3必需脂肪酸。此外，所述油相包含至少一種中鏈甘油三酯(MCT)。這些MCT被認(rèn)為對于提高這些乳液的穩(wěn)定性來說是方便的(參見Driscoll DF,Nehne J,Peterss H等，中鏈甘油三酯對一體化制劑的穩(wěn)定性的影響(The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations)，Int J Pharm.2002；240:1-10)。然而，由于在大多數(shù)這些乳液中存在MCT，因此這些乳液中ω-3脂肪酸的量仍然不是非常高。因此，為了從ω-3脂肪酸獲益，還需要給藥相對大量的這些乳液。此外，某些所描述的乳液對于體內(nèi)應(yīng)用來說不夠穩(wěn)定。因此，對于具有高的ω-3脂肪酸濃度和用于腸胃外給藥的最適生物可利用性的穩(wěn)定乳液，仍存在需求。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)涉及一種用于腸胃外給藥的組合物，其包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、
二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。此外，本專利技術(shù)涉及一種制備用于腸胃外給藥的組合物的方法和通過或可以通過所述方法獲得的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸，其中所述方法包括：(a)提供包含所述至少一種兩性表面活性劑和所述至少一種陰離子型表面活性劑的水性相，(b)提供包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯的油相，(c)將所述根據(jù)(b)的油相與所述根據(jù)(a)的水性相混合。另一方面，本專利技術(shù)涉及如上所述的組合物或可以通過或通過上述方法獲得的組合物，其用作藥物，特別是用于治療中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。另一方面，本專利技術(shù)涉及如上所述的組合物或可以通過或通過上述方法獲得的組合物，其用于向患有選自中風(fēng)、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養(yǎng)。詳細(xì)描述已發(fā)現(xiàn)，包含ω-3脂肪酸乙酯與至少一種兩性表面活性劑和至少一種陰離子型表面活性劑的組合并包含以最終組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸的乳液，即使在所述組合物中使用相對大量的ω-3脂肪酸乙酯時也令人吃驚地穩(wěn)定。可以設(shè)想，使用這種組合物，有可能與例如本領(lǐng)域中已知的魚油或其他組合物相比有本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω?3脂肪酸乙酯和以所述組合物的總重量計少于1重量％的中鏈甘油三酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.01.28 EP 14152786.11.一種用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯和以所述組合物的總重量計少于1重量％的中鏈甘油三酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述油相的至少60重量％由選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯構(gòu)成。3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸乙酯與二十二碳六烯酸乙酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸乙酯與二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1比9至9比1的范圍內(nèi)。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的組合物，其包含至少一種具有抗氧化活性的藥劑、優(yōu)選地至少兩種具有抗氧化活性的藥劑，其中所述至少一種具有抗氧化活性的藥劑優(yōu)選地選自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、獲自或者能夠獲自迷迭香、迷迭香提取物的抗氧化劑，及其兩者或更多者的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的組合物，其中至少一種兩性表面活性劑是卵磷脂。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的組合物，其中所述至少一種陰離子型表面活性劑是油酸鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的組合物，其中所述組合物包含至少一種張度劑，其中所述張度劑優(yōu)選為甘油。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的組合物，其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計合計少于1重量％、優(yōu)選地少于0.1重量％、優(yōu)選地少于0.01重量％的聚乙二醇和丙二醇。...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：埃德蒙多·布里托德拉富恩特，克里斯普羅·加勒戈斯蒙特斯，利達(dá)·A·昆奇亞布斯塔曼特，
申請(專利權(quán))人：費森尤斯卡比德國有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：德國;DE
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