用拉喹莫德與醋酸格拉替雷的組合治療多發(fā)性硬化癥制造技術

本發(fā)明專利技術提供一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現臨床孤立綜合癥的患者的方法，所述方法包含向所述患者投與拉喹莫德作為醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。本發(fā)明專利技術還提供一種包含拉喹莫德和醋酸格拉替雷的封裝和藥物組合物，所述封裝和藥物組合物用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現臨床孤立綜合癥的患者。本發(fā)明專利技術還提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現臨床孤立綜合癥的患者中用作醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。本發(fā)明專利技術進一步提供一種拉喹莫德和醋酸格拉替雷的用途，所述拉喹莫德和醋酸格拉替雷用于制備治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現臨床孤立綜合癥的患者的組合。

【技術實現步驟摘要】
本申請要求2011年7月28日提交的美國臨時申請第61/512,808號的權益，其全部內容特此以引用的方式并入本文中。在本申請通篇，各個公開文獻都通過第一著者和發(fā)表年份來提及。這些公開文獻的完整引用呈現在緊接權利要求書前的參考文獻部分中。所引用的文獻和公開文獻的揭露內容特此以其全文引用的方式并入本申請中，以便更充分地描述截至本文中所述的本專利技術的日期為止的技術現狀。
技術介紹
多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響了全世界超過一百萬人的神經病。它是引起年輕和中年成人神經失能的最常見原因，并且對個體和其家人、朋友及負責健康護理的人造成重大的身體、心理、社會和財政影響(EMEA指南，2006)。普遍認為，MS是由可能由感染引發(fā)的某種自體免疫過程加上遺傳傾向性所介導。它是一種損傷中樞神經系統(tǒng)(CNS)的髓磷脂的慢性發(fā)炎性病況。MS發(fā)病機理的特征在于，自體反應性T細胞從針對髓磷脂抗原的循環(huán)浸潤到CNS中(比亞特馬爾(Bjartmar)，2002)。除MS的發(fā)炎階段之外，軸突損失也在疾病過程的早期出現，并且范圍會隨時間擴大，導致后續(xù)發(fā)生進行性、永久性神經功能缺損并且經常導致重度殘疾(諾伊豪斯(Neuhaus)，2003)。與此疾病相關的癥狀包括疲勞、強直、共濟失調、虛弱、膀胱和腸紊亂、性功能障礙、疼痛、震顫、突發(fā)性表現、視覺障礙、心理問題和認知功能障礙(EMEA指南，2006)。MS疾病活動性、殘疾累積以及復發(fā)的比率和強度可以由顱腦掃描(包括腦磁共振成像(MRI))來監(jiān)測。波塞爾準則(Poser criteria)(波塞爾，1983)確定的臨床確診MS的診斷需要至少兩個表明CNS中脫髓鞘在時間上和部位上分離的神經活動。臨床孤立綜合癥(CIS)是單次單癥狀的暗示MS的發(fā)作，例如視神經炎、腦干癥狀和部分脊髓炎。一般認為經歷二次臨床發(fā)作的CIS患者患有臨床確診多發(fā)性硬化癥(CDMS)。超過80％的CIS和MRI損傷患者進一步發(fā)展為MS，而約20％的患者具有自限性病程(布雷克斯(Brex)，2002；弗羅曼(Frohman)，2003)。各種MS疾病階段和/或類型描述于多發(fā)性硬化癥治療學(Multiple SclerosisTherapeutics)中(鄧茨(Duntiz)，1999)。其中，復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)是在最初診斷時最常見的形式。許多患有RRMS的個體最初經歷5-15年的復發(fā)緩解過程，然后發(fā)展為繼發(fā)進展型MS(SPMS)疾病過程。復發(fā)是由炎癥和脫髓鞘引起，而神經傳導的恢復和緩解伴隨有炎癥消退、脫髓鞘軸突上鈉通道的再分配和髓鞘再生(諾伊豪斯，2003；諾斯沃西(Noseworthy)，2000)。在2001年4月，國際專家小組聯(lián)合美國國家MS學會(National MS Society of America)介紹了多發(fā)性硬化癥的診斷準則。這些準則后來被稱為麥克唐納準則(McDonald Criteria)。麥克唐納準則利用了MRI技術，并且旨在代替波塞爾準則和更早的舒馬赫準則(Schumacher Criteria)(麥克唐納(McDonald)，2001)。麥克唐納準則由國際專家小組于2005年3月修訂(波爾曼(Polman)，2005)，并且于2010年再次更新(波爾曼，2011)。在MS的復發(fā)階段用疾病緩解療法進行干預被認為能減少和/或防止神經退化累積(霍菲爾德(Hohlfeld)，2000；德斯特凡諾(De Stefano)，1999)。當前多種疾病緩解藥物經批準用于復發(fā)性MS(RMS)，包括RRMS和SPMS(疾病緩解藥物手冊(The Disease Modifying Drug Brochure)，2006)。這些藥物包括干擾素β1-a(和)、干擾素β1-b()、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)()、米托蒽醌(mitoxantrone)()、那他珠單抗(natalizumab)()和芬戈莫德(Fingolimod)()。認為其中的大多數充當免疫調節(jié)劑。認為米托蒽醌和那他珠單抗充當免疫抑制劑。然而，每一者的作用機制僅得到部分闡明。免疫抑制劑或細胞毒性劑用于在常規(guī)療法失敗之后的一些個體。然而，由這些藥劑誘導的免疫反應的變化與MS的臨床療效之間的關系遠未得到確定(EMEA指南，2006)。其他治療方法包括對癥治療，它是指用以改善由疾病造成的癥狀的所有療法(EMEA指南，2006)；和用皮質類固醇進行的急性復發(fā)的治療。雖然類固醇不能長時間影響MS的過程，但對于一些個體，它們可減小發(fā)作的持續(xù)時間和嚴重程度。拉喹莫德(Laquinimod)拉喹莫德是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，它經建議作為治療多發(fā)性硬化癥(MS)的口服制劑(波爾曼，2005；桑德伯格-沃爾海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)。拉喹莫德和其鈉鹽形式描述于例如美國專利第6,077,851號中。拉喹莫德的作用機制未得到充分理解。動物研究顯示它造成Th1(T輔助1細胞，產生促炎性細胞因子)到Th2(T輔助2細胞，產生抗炎性細胞因子)的具有抗炎性特征的改變(楊(Yang)，2004；布魯克(Brück)，2011)。另一研究展示(主要經由NFkB路徑)拉喹莫德誘導抑制關于抗原表達和相應發(fā)炎性路徑的基因(古列維奇(Gurevich)，2010)。其他提出的潛在的作用機制包括抑制白細胞電子遷移到CNS中、增加軸突完整性、調節(jié)細胞因子產生和增加腦衍生神經營養(yǎng)因子(BDNF)水平(倫斯特龍()，2006；布魯克，2011)。在兩個III期試驗中拉喹莫德顯示有利的安全性和耐受性特征(III期BRAVO試驗的結果加強拉喹莫德用于多發(fā)性硬化癥治療的獨特特征(Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment)；梯瓦制藥(Teva Pharma),活性生物技術(Active Biotech)陽性拉喹莫德3期ALLEGRO后結果(Post Positive Laquinimod Phase 3ALLEGRO Results))。醋酸格拉替雷(GA)也稱為共聚物-1的醋酸格拉替雷(GA)已經顯示可有效治療多發(fā)性硬化癥(MS)(蘭珀特(Lampert)，1978)。每天皮下注射醋酸格拉替雷(20毫克/注射)降低復發(fā)率、減少殘疾進展、減少通過磁共振成像(MRI)所得的新病變出現(約翰遜(Johnson)，1995)并且減少“黑洞”出現(菲利皮(Filippi)，2001)。是一種含有醋酸格拉替雷作為活性成分的制劑的商標名稱。醋酸格拉替雷經批準用于降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)的復發(fā)頻率。醋酸格拉替雷由合成多肽的醋酸鹽組成，所述合成多肽分別以0.141、0.427、0.095和0.338的于中的平均摩爾分數含有四種天然存在氨基酸：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸。在中，醋酸格拉替雷的平均分子量是4,700-11,000道爾頓。醋酸格拉替雷被化學上命名為L-谷氨酸與L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸鹽(鹽)。其結構式本文檔來自技高網...

【技術保護點】
0.6mg拉喹莫德(laquinimod)或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療受一種形式的多發(fā)性硬化癥(MS)折磨或呈現臨床孤立綜合癥(CIS)的個體的藥物中的用途，其中所述藥物經制備用作一定量的醋酸格拉替雷或其藥學上可接受的鹽的附加療法或與一定量的醋酸格拉替雷或其藥學上可接受的鹽組合，其中所述量當結合在一起時比當每種藥劑在相同的量下單獨投與時更有效治療所述個體。

【技術特征摘要】
2011.07.28 US 61/512,8081.0.6mg拉喹莫德(laquinimod)或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療受一種形式的多發(fā)性硬化癥(MS)折磨或呈現臨床孤立綜合癥(CIS)的個體的藥物中的用途，其中所述藥物經制備用作一定量的醋酸格拉替雷或其藥學上可接受的鹽的附加療法或與一定量的醋酸格拉替雷或其藥學上可接受的鹽組合，其中所述量當結合在一起時比當每種藥劑在相同的量下單獨投與時更有效治療所述個體。2.0.6mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和一定量的醋酸格拉替雷在制備用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現臨床孤立綜合癥的人類患者的藥物中的用途，其中所述量當結合在一起時比當每種藥劑在相同的量下單獨投與時更有效治療所述人類患者。3.如權利要求1或2所述的用途，其中所述多發(fā)性硬化癥是復發(fā)性多發(fā)性硬化癥。4.如權利要求3所述的用途，其中所述復發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。5.如權利要求1或2所述的用途，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)的所述量當結合在一起時有效減少所述人類患者中多發(fā)性硬化癥的癥狀。6.如權利要求5所述的用途，其中所述癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動性、復發(fā)率、身體殘疾累積、復發(fā)頻率、臨床惡化頻率、腦萎縮、確定的進展的風險或達到確定的疾病進展的時間。7.如權利要求6所述的用途，其中根據通過庫茨科(Kurtzke)擴展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分數測量的所述達到確定的疾病進展的時間來評估所述身體殘疾累積。8.如權利要求7所述的用途，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分數是0-5.5。9.如權利要求7所述的用途，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分數是5.5或更大。10.如權利要求7到9中任一項所述的用途，其中確定的疾病進展是所述EDSS分數的1分增加。11.如權利要求7到9中任一項所述的用途，其中確定的疾病進展是所述EDSS分數的0.5分增加。12.如權利要求6所述的用途，其中達到確定的疾病進展的時間增加20-60％。13.如權利要求12所述的用途，其中達到確定的疾病進展的時間增加至少50％。14.如權利要求1或2所述的用途，其中拉喹莫德是拉喹莫德鈉。15.如權利要求1或2所述的用途，其中所述患者經0.5ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。16.如權利要求1所述的用途，其中拉喹莫德的所述投與實質上先于醋酸格拉替雷的所述投與。17.如權利要求1所述的用途，其中醋酸格拉替雷的所述投與實質上先于拉喹莫德的所述投與。18.如權利要求17所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法。19.如權利要求18所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少24周。20.如權利要求19所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少28周。21.如權利要求20所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少48周。22.如權利要求21所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少52周。23.如權利要求1或2所述的用途，所述所述藥物經制備為非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、羥化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體的附加療法或與非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、羥化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體組合給藥。24.如權利要求1或2所述的用途，其中所述藥物經制備用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與超過30天。25.如權利要求24所述的用途，其中所述藥物經制備用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與超過42天。26.如權利要求25所述的用途，其中所述藥物經制備用于拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與6個月或更久。27.如權利要求1或2所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少30％。28.如權利要求27所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少50％。29.如權利要求28所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過100％。30.如權利要求29所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過300％。31.如權利要求30所述的用途，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過1000％。32.一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療受一種形式的多發(fā)性硬化癥(MS)折磨或呈現臨床孤立綜合癥(CIS)的患者的藥物中的用途，其中所述藥物經制備用作一定量的醋酸格拉替雷或其藥學上可接受的鹽的附加療法或與一定量的醋酸格拉替雷或其藥學上可接受的鹽組合，其中所述量當結合在一起時比當每種藥劑在相同的量下單獨投與時更有效治療所述個體。33.一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和一定量的醋酸格拉替雷在制備用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現臨床孤立綜合癥的人類患者的的藥物中的用途，其中拉喹莫德的所述量和醋酸格拉替雷的所述量當結合在一起時比當每種藥劑在相同的量下單獨投與時更有效治療所述人類患者。34.如權利要求32或33所述的用途，其中所述多發(fā)性硬化癥是復發(fā)性多發(fā)性硬化癥。35.如權利要求34所述的用途，其中所述復發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。36.如權利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當結合在一起時有效減少所述人類患者中多發(fā)性硬化癥的癥狀。37.如權利要求36所述的用途，其中所述癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動性、復發(fā)率、身體殘疾累積、復發(fā)頻率、減少的達到確定的疾病進展的時間、減少的達到確定的復發(fā)的時間、臨床惡化頻率、腦萎縮、神經元功能障礙、神經元損傷、神經元變性、神經元細胞凋亡、確定的進展的風險、視覺功能、疲勞、減弱的活動能力、認知障礙、腦體積減小、全腦MTR直方圖中觀測到的異常、一般健康狀況的退化、功能狀態(tài)、生活品質和/或工作中癥狀嚴重程度。38.如權利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當結合在一起時有效減少或抑制腦體積減小。39.如權利要求38所述的用途，其中腦體積通過腦體積變化百分比(PBVC)來測量。40.如權利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當結合在一起時有效增加達到確定的疾病進展的時間。41.如權利要求40所述的用途，其中達到確定的疾病進展的時間增加20-60％。42.如權利要求41所述的用途，其中達到確定的疾病進展的時間增加至少50％。43.如權利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當結合在一起時有效減少全腦MTR直方圖中觀測到的異常。44.如權利要求37所述的用途，其中所述身體殘疾累積通過庫茨科擴展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分數來測量。45.如權利要求37所述的用途，其中根據通過庫茨科擴展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分數測量的所述達到確定的疾病進展的時間來評估所述身體殘疾累積。46.如權利要求44或45所述的用途，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分數是0-5.5。47.如權利要求44或45所述的用途，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分數是1.5-4.5。48.如權利要求44或45所述的用途，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分數是5.5或更大。49.如權利要求37所述的用途，其中確定的疾病進展是所述EDSS分數的1分增加。50.如權利要求37所述的用途，其中確定的疾病進展是所述EDSS分數的0.5分增加。51.如權利要求37所述的用途，其中減弱的活動能力通過定時25英尺行走測試(Timed-25Foot Walk test)來評估。52.如權利要求37所述的用途，其中減弱的活動能力通過12項多發(fā)性硬化癥行走量表(12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale，MSWS-12)自陳問卷來評估。53.如權利要求37所述的用途，其中減弱的活動能力通過步行指數(Ambulation Index，AI)來評估。54.如權利要求37所述的用途，其中減弱的活動能力通過六分鐘行走(Six-Minute Walk，6MW)測試來評估。55.如權利要求37所述的用途，其中減弱的活動能力通過下肢徒手肌力測試(Lower Extremity Manual Muscle Test，LEMMT)測試來評估。56.如權利要求37所述的用途，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當結合在一起時有效減少認知障礙。57.如權利要求56所述的用途，其中認知障礙通過符號數字模式測試(Symbol Digit Modalities Test，SDMT)分數來評估。58.如權利要求37所述的用途，其中一般健康狀況通過EuroQoL(EQ5D)問卷、個體總體印象(Subject Global Impression，SGI)或臨床醫(yī)生總體印象變化(Clinician Global Impression of Change，CGIC)來評估。59.如權利要求37所述的用途，其中功能狀態(tài)通過所述患者的簡短形式的一般健康狀況調查(Short-Form General Health survey，SF-36)個體報告的問卷分數來測量。60.如權利要求37所述的用途，其中生活品質通過SF-36、EQ5D、個體總體印象(SGI)或臨床醫(yī)生總體印象變化(CGIC)來評估。61.如權利要求59或60所述的用途，其中所述患者的SF-36心理方面總分(mental component summary score，MSC)提高。62.如權利要求59或60所述的用途，其中所述患者的SF-36身體方面總分(physical component summary score，PSC)提高。63.如權利要求37所述的用途，其中疲勞通過所述EQ5D、所述患者的經修改的疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale，MFIS)分數或法國有效版的疲勞影響量表(EMIF-SEP)分數來評估。64.如權利要求37所述的用途，其中工作中癥狀嚴重程度通過工作效率和活動能力損害-一般健康狀況(work productivity and activities impairment General Health，WPAI-GH)問卷來測量。65.如權利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德是拉喹莫德鈉。66.如權利要求32或33所述的用途，其中所述拉喹莫德經由經口投與來投與。67.如權利要求32或33所述的用途，其中所述拉喹莫德每天投與。68.如權利要求32或33所述的用途，其中所述拉喹莫德以多于每天一次的頻率投與或少于每天一次的頻率投與。69.如權利要求32或33所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是少于0.6毫克/天。70.如權利要求32或33所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.1-40.0毫克/天。71.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.1-2.5毫克/天。72.如權利要求71所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.25-2.0毫克/天。73.如權利要求72所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.5-1.2毫克/天。74.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.25毫克/天。75.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.3毫克/天。76.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.5毫克/天。77.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.6毫克/天。78.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是1.0毫克/天。79.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是1.2毫克/天。80.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是1.5毫克/天。81.如權利要求70所述的用途，其中所投與的所述拉喹莫德量是2.0毫克/天。82.如權利要求32或33所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是0.1-1000毫克/天。83.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是50-150毫克/天。84.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是0.1-70毫克/天。85.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是10-80毫克/天。86.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是1毫克/天。87.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是5毫克/天。88.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是15毫克/天。89.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是20毫克/天。90.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是30毫克/天。91.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是40毫克/天。92.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是50毫克/天。93.如權利要求82所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是100毫克/天。94.如權利要求32或33所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是10-600毫克/周。95.如權利要求94所述的用途，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是300毫克/周。96.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的投與每天實現。97.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的投與以一半的所述量一天實現兩次。98.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的投與每5到9天實現一次。99.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷經口投與。100.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷經鼻投與。101.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷被吸入。102.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷通過皮下注射投與。103.如權利要求102所述的用途，其中醋酸格拉替雷在七天時間內投與，每次皮下注射之間有至少一天。104.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷經由靜脈內、腹膜內、肌內、鼻內、頰內、經陰道、經直腸、眼內、鞘內、局部或皮內途徑投與。105.如權利要求32或33所述的用途，其中所述患者經0.5ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。106.如權利要求32或33所述的用途，其中在所述定期投與開始時投與不同于所述預期劑量的起始劑量的量一段時間。107.如權利要求106所述的用途，其中所述起始劑量是所述預期劑量的所述量的兩倍。108.如權利要求106所述的用途，其中在所述定期投與開始時投與所述起始劑量兩天。109.如權利要求32或33所述的用途，其中拉喹莫德的所述投與實質上先于醋酸格拉替雷的所述投與。110.如權利要求32或33所述的用途，其中醋酸格拉替雷的所述投與實質上先于拉喹莫德的所述投與。111.如權利要求32或33所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法。112.如權利要求111所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少24周。113.如權利要求112所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少28周。114.如權利要求113所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少48周。115.如權利要求114所述的用途，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少52周。116.如權利要求32或33所述的用途，其中所述藥物經制備為非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、羥化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體的附加療法或與非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、羥化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體組合給藥。117.如權利要求32或33所述的用途，其中所述藥物經制備用于...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：約西·吉爾甘，諾拉·塔克斯克，
申請(專利權)人：泰華制藥工業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：以色列;IL