依魯替尼的新晶型及其制備方法技術

本發明專利技術提供1?[(3R)?3?[4?氨基?3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?D]嘧啶?1?基]?1?哌啶基]?2?丙烯?1?酮的無水合物、水合物以及溶劑合物新晶型及其制備方法。

【技術實現步驟摘要】
所屬
本專利技術涉及化學醫藥領域，特別是涉及依魯替尼的新晶型及其制備方法。
技術介紹
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(式Ⅰ所示的化合物)是由美國生物制藥公司(Pharmacyclics)開發，2013年11月13日美國食品藥品管理局已批準作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物。該化合物(依魯替尼，Ibrutinib)是一種靶向制劑，可選擇性地抑制布魯頓酪氨酸激酶(BTK)，該酶是至少三種關鍵B-細胞生存機制的重要介質。布魯頓酪氨酸激酶的這種多重作用可以使其指揮B-細胞惡性腫瘤進行入淋巴組織，使腫瘤細胞能夠接觸必要的微環境而得以生存。美國食品藥品管理局(FDA)已授予該化合物(Ibrutinib)“突破性”地位用于治療兩種B-細胞惡性腫瘤。該化合物的結構如下所示：WO2013184572A1公開了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的無水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶劑合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的X射線衍射圖在2-Theta值
為5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°處具有特征峰；晶型B的X射線衍射圖在2-Theta值為5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°處具有特征峰；晶型C的X射線衍射圖在2-Theta值為7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°處具有特征峰；晶型D為甲基異丁基酮溶劑合物；晶型E為甲苯溶劑合物；晶型F為甲醇溶劑合物。
技術實現思路
本專利技術提供7種1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型，本專利技術中命名為晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅱ為無水合物，晶型Ⅲ為水合物，晶型Ⅳ為四氫呋喃(THF)溶劑合物，晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ均為三氯甲烷溶劑合物。本專利技術提供的晶型Ⅱ，其X-射線衍射圖在2theta值為4.9±0.2°、20.8±0.2°、9.9±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅱ，其X-射線衍射圖還在2theta值為23.3±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、11.4±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°、20.3±0.2°處具有特征峰，如圖1所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅱ，其差示掃描量熱法(DSC)分析在加熱至起始溫度104.6℃附近出現第一個吸熱峰，在峰值溫度134.6℃附近出現第二個吸熱峰，如圖2所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅱ，加熱至85℃時具有約1.3％的失重，
其熱重分析圖(TGA)如圖3所示。本專利技術提供一種1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的制備方法，包括如下步驟：將1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水混合溶劑中，得到懸浮液，在50℃條件下攪拌析晶，得到晶型Ⅱ。更進一步的，所述甲醇/水混合溶劑，甲醇與水的體積比優選1:1到4:1之間，更優選比例為2:1。本專利技術提供的晶型Ⅲ，其X-射線衍射圖在2theta值為4.5±0.2°、16.8±0.2°、23.1±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅲ，其X-射線衍射圖還在2theta值為20.8±0.2°、20.6±0.2°、20.3±0.2°、13.6±0.2°、12.0±0.2°、24.1±0.2°、18.7±0.2°處具有特征峰，如圖4所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅲ，其差示掃描量熱法(DSC)分析在加熱至起始溫度35.5℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至起始溫度99.4℃附近出現第二個吸熱峰,在加熱至峰值溫度116.7℃附近出現第三個吸熱峰，如圖5所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅲ，加熱至60℃時具有約5.9％的失重，其熱重分析圖(TGA)如圖6所示。本專利技術提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的制備方法，包括如下步驟：將1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水的混合溶劑中，得到懸浮液，室溫條件下攪拌析晶，得到晶
型Ⅲ。更進一步的，所述甲醇/水混合溶劑，甲醇與水的體積比優選1:1到4:1之間，更優選比例為2:1。本專利技術提供的晶型Ⅳ，其X-射線衍射圖在2theta值為6.3±0.2°、18.0±0.2°和10.2±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅳ，其X-射線衍射圖還在2theta值為19.5±0.2°、23.0±0.2°、13.4±0.2°、20.6±0.2°、17.3±0.2°、15.8±0.2°和22.3.±0.2°處具有特征峰，如圖7所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅳ，其差示掃描量熱法(DSC)分析在加熱至起始溫度95.7℃附近出現第一個吸熱峰，在起始溫度129.5℃附近出現第二個吸熱峰，如圖8所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅳ，加熱至115℃時具有約6.3％的失重，加熱至143℃時又有約0.4％的失重，其熱重分析圖(TGA)如圖9所示。本專利技術提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的制備方法，包括如下步驟：將1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于乙醇/水的混合溶劑中，得到懸浮液，室溫條件下攪拌析晶，收集固體再溶解于四氫呋喃/正庚烷的混合溶劑中，得到懸浮液，將所得懸浮液先升溫至50℃左右，再緩慢降溫至5℃左右，得到晶型Ⅳ。更進一步的，所述乙醇/水的混合溶劑，乙醇和水的比例優選1:1；所述四氫呋喃/正庚烷混合溶劑，四氫呋喃與正庚烷的體積比優選1:1。本專利技術提供的晶型Ⅴ，其X-射線衍射圖在2theta值為21.0±0.2°、22.3±0.2°
和6.2±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅴ，其X-射線衍射圖還在2theta值為19.3±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、31.7±0.2°和23.5±0.2°處具有特征峰，如圖10所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型Ⅴ，其差示掃描量熱法(DSC)分析在加本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種1?[(3R)?3?[4?氨基?3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?D]嘧啶?1?基]?1?哌啶基]?2?丙烯?1?酮的溶劑合物晶型Ⅶ，其特征在于，其X?射線衍射圖在2theta值為19.4±0.2°、17.7±0.2°和22.8±0.2°處具有特征峰。

【技術特征摘要】
1.一種1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的溶劑合物晶型Ⅶ，其特征在于，其X-射線衍射圖在2theta值為19.4±0.2°、17.7±0.2°和22.8±0.2°處具有特征峰。2.根據權利要求1所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳敏華，張炎鋒，楊朝惠，陸飛，張曉宇，王鵬，李丕旭，
申請(專利權)人：蘇州晶云藥物科技有限公司，蘇州鵬旭醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32