【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)依據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2013年8月9日提交的美國申請(qǐng)?zhí)?1/864,215和2014年2月6日提交的美國申請(qǐng)?zhí)?1/936,715的優(yōu)先權(quán)，其各自以全文引用的方式并入。關(guān)于序列表的聲明與本申請(qǐng)相關(guān)的序列表以文本格式代替紙印本提供，并且特此以引用的方式并入本說明書中。含有序列表的文本文件的名稱是ARDE_017_01WO_ST25.txt。這個(gè)文本文件是193KB，2014年8月8日創(chuàng)建，并且經(jīng)由EFS-Web以電子方式提交。
本專利技術(shù)涉及具有在包括小腸的胃腸道中作為磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的活性的非NHE3結(jié)合劑，其用作治療或預(yù)防劑的方法，以及藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)方法。
技術(shù)介紹
患有腎功能不足、甲狀旁腺功能減退或某些其它醫(yī)學(xué)病狀(諸如遺傳性高磷酸鹽血癥、奧爾布賴特遺傳性骨營養(yǎng)不良癥(Albright hereditary osteodystrophy)、淀粉樣變性等等)的患者常常具有高磷酸鹽血癥，或升高的血清磷水平(其中這個(gè)水平例如大于約6mg/dL)。高磷酸鹽血癥，尤其如果長時(shí)間存在的話，導(dǎo)致鈣和磷代謝的嚴(yán)重異常，常常表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、肺、眼以及其它軟組織中的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨病以及異位性鈣化。較高血清磷水平與腎衰竭的進(jìn)展、心血管鈣化、以及末期腎病(ESRD)患者的死亡率強(qiáng)烈相關(guān)。正常高值血清磷水平在患有慢性腎病(CKD)的個(gè)體當(dāng)中和具有正常腎功能的那些當(dāng)中已經(jīng)與心血管事件和死亡率相關(guān)(參看例如Joy等,J.Manag.Care Pharm.,13:397-411,2007)。腎病的進(jìn)展可以通過減少磷酸鹽滯留...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種抑制需要降低磷酸鹽的患者的胃腸道中的磷酸鹽攝取的方法，其包括向所述患者施用鳥苷酸環(huán)化酶C受體(GC?C)激動(dòng)劑化合物，其中所述GC?C激動(dòng)劑化合物在所述胃腸道中實(shí)質(zhì)上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸鹽離子(Pi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.08.09 US 61/864215;2014.02.06 US 61/9367151.一種抑制需要降低磷酸鹽的患者的胃腸道中的磷酸鹽攝取的方法，其包括向所述患者施用鳥苷酸環(huán)化酶C受體(GC-C)激動(dòng)劑化合物，其中所述GC-C激動(dòng)劑化合物在所述胃腸道中實(shí)質(zhì)上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸鹽離子(Pi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。2.一種抑制需要降低磷酸鹽的患者的胃腸道中的磷酸鹽攝取的方法，其包括向所述患者施用不結(jié)合NHE3的化合物，其中所述化合物在所述胃腸道中實(shí)質(zhì)上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸鹽離子(Pi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物減小小腸中的跨上皮pH梯度(CEPG)，其中所述CEPG定義為以下兩者之間的pH差異：(i)所述小腸的表面的上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，任選地在所述上皮細(xì)胞的近頂端表面處，和(ii)所述小腸的頂端表面處的非攪動(dòng)層，其中所述化合物在所述胃腸道中實(shí)質(zhì)上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸鹽離子(Pi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物減少小腸，任選地空腸中的水吸收，并且其中所述化合物在所述胃腸道中實(shí)質(zhì)上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸鹽離子(Pi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。5.如權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物在所述小腸中減小所述CEPG并且減少水吸收。6.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述化合物減小所述小腸中的所述CEPG而不會(huì)顯著減少所述小腸中的水吸收。7.如權(quán)利要求2或4所述的方法，其中所述化合物減少所述小腸中的水吸收而不會(huì)顯著減小所述小腸中的所述CEPG，任選地不會(huì)在所述小腸中顯著刺激碳酸氫鹽分泌和/或抑制酸分泌。8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法得到選自以下一者或多者的方法：(a)治療高磷酸鹽血癥，任選地餐后高磷酸鹽血癥的方法；(b)治療腎病，任選地慢性腎病(CKD)或末期腎病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酐水平的方法；(d)治療蛋白尿的方法；(e)延遲腎替代療法(RRT)，任選地透析的時(shí)間的方法；(f)降低FGF23水平的方法；(g)減小活性維生素D的高磷酸鹽血效應(yīng)的方法；(h)減弱甲狀旁腺功能亢進(jìn)，任選地繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的方法；(i)減少血清甲狀旁腺激素(PTH)的方法；(j)改善內(nèi)皮功能障礙，任選地由餐后血清磷誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙的方法；(k)減少血管鈣化，任選地內(nèi)膜定位的血管鈣化的方法；(l)減少尿液磷的方法；(m)使血清磷水平正常化的方法；(n)降低老年患者中的磷酸鹽負(fù)荷的方法；(o)減少膳食磷酸鹽攝取的方法；(p)減少腎肥大的方法；以及(q)減少心肥大的方法。9.如權(quán)利要求2至6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物減小所述小腸的所述表面的所述上皮細(xì)胞，任選地在所述上皮細(xì)胞的所述近頂端表面處的細(xì)胞內(nèi)pH。10.如權(quán)利要求2至6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物增加所述小腸的所述頂端表面處的所述非攪動(dòng)層的pH。11.如權(quán)利要求2至6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物(a)刺激所述小腸中的碳酸氫鹽分泌，或(b)抑制所述小腸中的酸分泌，或(c)在所述小腸中刺激碳酸氫鹽分泌并且抑制酸分泌。12.如權(quán)利要求2至6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物增加所述小腸的所述表面的上皮細(xì)胞的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞內(nèi)第二信使。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞內(nèi)第二信使選自Ca++、環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)以及環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)。14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物在經(jīng)腸施用于所述患者后是實(shí)質(zhì)上全身非生物可用的。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物實(shí)質(zhì)上不可滲透所述胃腸道的上皮。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物實(shí)質(zhì)上可滲透所述胃腸道的上皮。17.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于所述有需要的患者(a)使血清磷濃度或水平降至正常血清磷水平的約150％或更小，和/或(b)使膳食磷的攝取相對(duì)于未處理的狀態(tài)減少至少約10％。18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于所述有需要的患者使糞便排泄物中的磷酸鹽水平相對(duì)于未處理的狀態(tài)增加至少約10％。19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于所述有需要的患者使尿液磷酸鹽濃度或水平相對(duì)于未處理的狀態(tài)降低至少約10％。20.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有需要的患者患有ESRD，并且其中施用于所述患者使血清磷濃度或水平相對(duì)于未處理的狀態(tài)降低至少約10％。21.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有需要的患者患有CKD，并且其中施用于所述患者使FGF23水平和血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平相對(duì)于未處理的狀態(tài)降低至少約10％。22.如權(quán)利要求2至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物選自以下一者或多者：鳥苷酸環(huán)化酶C受體(GC-C)激動(dòng)劑、P2Y激動(dòng)劑、腺苷A2b受體激動(dòng)劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、腺苷酸環(huán)化酶受體激動(dòng)劑、咪唑啉-1受體激動(dòng)劑、膽堿能激動(dòng)劑、前列腺素EP4受體激動(dòng)劑、多巴胺D1激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、5HT4激動(dòng)劑、心房利鈉肽受體激動(dòng)劑、碳酸酐酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑以及腺瘤下調(diào)基因(DRA或SLC26A3)激動(dòng)劑。23.如權(quán)利要求1或22所述的方法，其中所述GC-C激動(dòng)劑是肽，任選地細(xì)菌熱穩(wěn)定腸毒素、鳥苷素、鳥苷素原、尿鳥苷素、尿鳥苷素原、淋巴鳥苷素，或前述任一者的變體或類似物。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述GC-C激動(dòng)劑肽包含氨基酸序列(I)：Xaa1 Xaa2Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(SEQ ID NO：1)，其中：Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5是Asn Ser Ser Asn Tyr(SEQ ID NO：2)或丟失，或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4丟失。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa5是Asn、Trp、Tyr、Asp或Phe。26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa5是Thr或Ile。27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa5是Tyr、Asp或Trp。28.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa8是Glu、Asp、Gln、Gly或Pro。29.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa9是Leu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。30.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa9是Leu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。31.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa12是Asn、Tyr、Asp或Ala。32.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa13是Ala、Pro或Gly。33.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa14是Ala、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg或Asp。34.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa16是Thr、Ala、Asn、Lys、Arg或Trp。35.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa17是Gly、Pro或Ala。36.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa19是Trp、Tyr、Phe、Asn或Leu。37.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa19是Lys或Arg。38.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa20Xaa21是AspPhe或Xaa20是Asn或Glu并且Xaa21丟失。39.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Xaa19Xaa20Xaa21丟失。40.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述GC-C激動(dòng)劑肽包含氨基酸序列：Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)，或其具有1、2、3、4或5個(gè)缺失、插入和/或取代的變體。41.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述肽包含氨基酸序列：Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：4)，或其具有1、2、3、4或5個(gè)缺失、插入和/或取代的變體。42.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述GC-C激動(dòng)劑肽包含氨基酸序列(III)：Xaa1Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Cys12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16(SEQ ID NO：5)，其中Xaa1是：Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly或Thr，或丟失；Xaa2是His、As...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D沙莫，JG路易斯，JW雅各布斯，I朗斯特莫，C卡雷拉斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿德利克斯公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US
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