鹽酸二甲雙胍的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種鹽酸二甲雙胍的合成方法，包括以下步驟：(1)在高壓密閉環境中，加入二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液，以及催化劑有機酸加熱反應獲得鹽酸二甲雙胍；(2)用乙醇精制獲得的鹽酸二甲雙胍。本發明專利技術利用高壓反應釜的升溫產生的壓力，使得二甲胺在水體系中與雙氰胺反應生成鹽酸二甲雙胍，有效降低反應溫度，反應收率以雙氰胺計高于90％。本發明專利技術利用水作為反應溶媒，相對于傳統工藝原料成本低，毒性小，反應工序簡單和能耗少，廢液排放少，易于工業化生產，大大降低了生產成本及環境成本。微量有機酸催化劑的使用，有效的提高了雙氰胺在高溫水體系中的穩定性，降低了氰胺副反應的發生，簡化了提純工藝。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍的合成方法。
技術介紹
鹽酸二甲雙胍(商品名：Metformin)自1957年上市以來，在治療糖尿病的歷程中已走過半個世紀，其臨床療效和安全性得到了充分的驗證，其適應癥也隨著各種應用研究的不斷開展而延伸。在最新版(2013)的ADA(美國糖尿病協會)糖尿病防治指南中，明確了控制高血糖策略中具體降糖藥物的使用前后順序和路徑：生活干預的同時應用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程，胰島素強化合并二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。在我國2013版的糖尿病防治指南中也明確指出：II型糖尿病的首選治療藥物是二甲雙胍。若無禁忌，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中。隨著經濟的快速發展，人民生活方式的轉變以及人口老齡化進程的加速，糖尿病已經成為繼心腦血管疾病、癌癥之后排第三位的嚴重影響人民身體健康的非傳染性疾病。最新的流行病學調查數據顯示，在我國20歲以上人群中，糖尿病患病率為9.7％，糖尿病前期為15.5％。在未來幾年中，我國將有近9000余萬人需要長期服用降糖藥物，因此綠色低成本的鹽酸二甲雙胍藥物的開發對于我國的糖尿病防治具有重要意義。最早關于鹽酸二甲雙胍的報道是Werner和Bell在1922年報道的一種方法：將雙氰胺和鹽酸二甲胺直接混合后，在敞口反應釜中加熱熔融，在180℃反應3小時后加入乙醇精制，獲得鹽酸二甲雙胍。這一方法得到的鹽酸二甲雙胍純度較低，而且含有大量的雜質。后來科學家們對這一合成路徑進行的優化和完善，選擇不同的有機溶媒將固相合成改進成液相合成，將合成收率提高到了近90％，產品的純度大大提高，但是存在溶劑回收利用成本高，產品提純分離工藝復雜且廢液易造成環境污染等問題。例如2010年Dushyant等人申請的美國專利S2011/21634中，采用對二甲苯作為反應溶劑，在80-140℃的反應條件下，可以獲得高純度的鹽酸二甲雙胍。以及一些其他的報道主要集中于利用高沸點的溶媒，如異戊醇、丙三醇、正戊醇、環己醇等替代二甲苯進行工藝改進，除了上述存在的問題外，還存在整體反應溫度較高的問題。
技術實現思路
本專利技術的目的就是為了解決上述問題，提供一種鹽酸二甲雙胍的合成方法，生產成本低，能夠實現工業化生產，反應溫度低，純度和收率都提高，廢水的排放量少。為了實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案：一種鹽酸二甲雙胍的合成方法，包括以下步驟：(1)在高壓密閉環境中，加入二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液，以及催化劑有機酸加熱反應獲得粗品鹽酸二甲雙胍；(2)用乙醇精制獲得的鹽酸二甲雙胍。優選：步驟(1)中二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液的質量比(4～5)：(8～9)：(10～12)，優選為45：84：110(優點：保證原料的充分反應，避免雙氰胺在高溫酸性條件下的水解)。優選：所述鹽酸的質量分數為20％-30％，更優選：30％。(優點：在該專利技術中原料比的條件下，使用該質量分數的鹽酸中的水分，提供反應溶媒，成本低，濃度小)。優選：所述催化劑有機酸的pKa為3.5-4.5，所述的有機酸選自甲酸、檸檬酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸，更優選為甲酸(優點:此類有機酸可以作為雙氰胺溶液在高溫條件下的穩定劑，避免雙氰胺水解副反應的發生。同時此類酸在水體系中具有較好的溶解度,便于后期分離提純)。優選：所述催化劑有機酸的投料量與雙氰胺的質量比為0.1％-0.5％，更優選為0.2％(優點：催化劑投入量越大，雙氰胺在高溫條件下穩定性越強，但濃度過高的情況下會發生甲酸與雙氰胺之間的副反應，且后續提純過程中增加分離難度)。優選：所述步驟(1)的反應條件為：反應溫度120-130℃，反應時間1-2小時，反應壓力為0.3-0.5MPa。優選：步驟(2)的具體步驟為：將步驟(1)反應后得到的溶液轉移至反應釜中，加入與鹽酸投料體積比為6-4:0.5-1.5(優選5:1)的質量分數為95％乙醇，加熱回流反應20-40min(優選30min)后，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，在80-85℃條件下真空烘干即可得到鹽酸二甲雙胍。本專利技術的有益效果：1、本專利技術利用高壓反應釜的升溫產生的壓力，在催化劑作用下，使得二甲胺在水體系中與雙氰胺反應生成鹽酸二甲雙胍，有效降低反應溫度，反應收率以雙氰胺計高于90％。2、本專利技術利用水作為反應溶媒，相對于傳統工藝原料成本低，毒性小，反應工序簡單和能耗少，廢液排放少，易于工業化生產，大大降低了生產成本及環境成本。3、微量有機酸催化劑的使用，有效的提高了雙氰胺在高溫水體系中的穩定性，降低了氰胺副反應的發生，簡化了提純工藝。3、整個反應在封閉的反應體系中進行，只有少量的鹽酸溶液中含水，提純工藝使用的乙
醇可以通過重蒸循環利用，廢水排放量少，少量廢液易于生化處理。附圖說明圖1為本專利技術實施例1合成產物的13C NMR譜圖；圖2為本專利技術實施例1合成產物的FTIR譜圖；圖3為本專利技術實施例1合成產物的高效液相色譜圖(色譜條件：檢測波長232nm；流動相純甲醇/水＝1：1；C18柱；測試樣品純度高于98％)；圖4為本專利技術對比例2合成產物的高效液相色譜圖(色譜條件：檢測波長232nm；流動相純甲醇/水＝1：1；C18柱；測試樣品純度高于95％)。具體實施方式下面結合附圖與實施例對本專利技術作進一步說明。實施例1：(1)向20L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg雙氰胺、30％鹽酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg質量分數為88％甲酸，攪拌緩慢加熱至130℃，保溫1.5小時，緩慢冷卻至室溫；(2)將步驟(1)得到的乳白色混合物轉移至50L玻璃反應釜中，加入28Kg 95％乙醇，加熱回流攪拌30min后冷卻析晶，白色固體經離心分離后，經真空干燥得到白色鹽酸二甲雙胍7.6Kg(以雙氰胺計收率為93％)由圖1和圖2可以看出，本專利技術制備的產物為鹽酸二甲雙胍，由圖3得出，通過高效液相色譜圖可以看出純度高于95％。實施例2：(1)向20L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg雙氰胺、30％鹽酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg質量分數88％甲酸，攪拌緩慢加熱至120℃，保溫1.5小時，緩慢冷卻至室溫；(2)將步驟(1)得到的乳白色混合物轉移至50L玻璃反應釜中，加入28Kg 95％乙醇，加熱回流攪拌30min后冷卻析晶，白色固體經離心分離后，經真空干燥得到白色鹽酸二甲雙胍7.45Kg(以雙氰胺計收率為91％)由圖4得出，通過高效液相色譜圖可以看出純度高于95％。實施例3：(1)向20L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg雙氰胺、20％鹽酸水溶液8.3Kg，0.0084Kg質量分數88％甲酸，攪拌緩慢加熱至130℃，保溫1.5小時，緩慢
冷卻至室溫；(2)將步驟(1)得到的乳白色混合物轉移至50L玻璃反應釜中，加入28Kg 95％乙醇，加熱回流攪拌30min后冷卻析晶，白色固體經離心分離后，經真空干燥得到白色鹽酸二甲雙胍7.3Kg(以雙氰胺計收率為88％)實施例4：(1)向20L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg雙氰胺、30％鹽酸水溶液5.0Kg，0.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種鹽酸二甲雙胍的合成方法，其特征是：包括以下步驟：(1)在高壓密閉環境中，加入二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液，以及催化劑有機酸加熱反應得粗品鹽酸二甲雙胍；(2)用乙醇精制獲得的鹽酸二甲雙胍。

【技術特征摘要】
1.一種鹽酸二甲雙胍的合成方法，其特征是：包括以下步驟：(1)在高壓密閉環境中，加入二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液，以及催化劑有機酸加熱反應得粗品鹽酸二甲雙胍；(2)用乙醇精制獲得的鹽酸二甲雙胍。2.如權利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步驟(1)中二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液的質量比(4～5)：(8～9)：(10～12)。3.如權利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步驟(1)中二甲胺、雙氰胺和鹽酸溶液的質量比45：84：110。4.如權利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步驟(1)中鹽酸的質量分數為20％-30％。5.如權利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步驟(1)中催化劑有機酸的pKa為3.5-4.5。6.如權利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步驟(1)中催化劑有機酸選自甲酸、檸檬酸、乳酸...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田永富，陳紅余，孫風程，王科，李平，
申請(專利權)人：寧夏思科達生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：寧夏;64