異甘草素及其衍生物作為Kv1.5鉀通道抑制劑的應用制造技術

本發明專利技術公開了一種異甘草素及其衍生物作為Kv1.5鉀通道抑制劑的應用，所述的異甘草素衍生物本體結構為：

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種化合物，尤其涉及一種異甘草素衍生物，還涉及異甘草素及其衍生物作為鉀通道抑制劑的用途。
技術介紹
心房纖維性顫動(Arial fibrillation,簡稱房顫)是臨床實踐中老年人群最常見的心律失常并且是最重要的可引起中風的獨立風險因素之一。中風是一個重大的公眾健康問題，因為這種急性病常會造成永久性神經疾病和死亡。研究表明，心房顫動可使中風的幾率增長5倍，15％至20％的中風都與心房顫動有關并且心房顫動造成的中風會使患者臥床不起的幾率增長2.2倍。另外,心房顫動是造成住院和死亡的一大因素，美國和歐盟分別有大約250萬和450萬人受到這種疾病的困擾。據Atrial Fibrillation Foundation估計，未來20年里心房顫動患者的人數將會翻倍。如果沒有進行適當的治療，心房顫動引起的中風和充血性心力衰竭等嚴重并發癥，是當前威脅老年人群生命健康的重要病癥之一。因此，開發治療房顫的特效藥已迫在眉睫，成為當前世界醫藥學界的研究熱點之一。目前臨床用于治療房顫的藥物較多，包括胺碘酮、索他洛爾、普羅帕酮等，其中大多數為鈉通道或鈣通道的阻滯劑。但這些藥物由于不是選擇性地作用于心房，常會引起一些嚴重的不良反應。尤其值得注意的是，由于這些藥物對心室也有作用，可引起致命性心室纖顫。另外，手術消融或電復律治療可終止房顫，但只適于極少數病人，大多數病人仍需要藥物治療。因此，發展高度選擇性新型抗房顫藥是國際醫藥界當前重大研究課題之一。國際上醫藥巨頭正試圖尋找新型的抗房顫藥物，2009年美國食品藥品管理局(FDA)已批準賽諾菲-安萬特公司決奈達隆片(dronedarone，Multaq)用于既往有心房顫動和心房撲動病史的患者維持正常心臟節律的治療，但該藥不是針對心房房顫的特異性抑制劑，會對嚴重心力衰竭的患者增加致命不良反應的風險，此外在臨床研究中常見的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、疲勞、乏力等。因此，發展高選擇性、副作用少的新型房顫新藥仍是當前治療心律失常的重中之重。近年來的研究發現一種生物電流，叫做IKur，這種心肌復極化電流只存在于人心房肌，而在人心室肌并不存在，其離子通道的分子基礎是Kv1.5鉀通道。Kv1.5鉀通道是Kv1鉀通道的一個亞型,Kv通道由α和β亞單位組成,4個相同的Kvα亞單位共同組裝成同源四聚體,形成通道復合物的孔區及電壓敏感區,而每一亞單位主要包含3部分:由6個跨膜蛋白分子節段(S1～S6)構成通道的主體部分,N-末端和C-末端。Kv1.5鉀通道是一種大量表達于人類心房組織上的電壓門控性鉀通道，研究表明特異性針對Kv1.5鉀通道的抑制劑可延長心房肌不應期，拮抗心房纖顫，而對心室電活動無影響。所以，Kv1.5鉀通道被認為是發展新型抗心房顫動藥物的關鍵靶點。跨國制藥公司試圖合成并篩選這類藥物，但目前還沒有這類藥物上市。
技術實現思路
本專利技術為了克服上述現有技術存在的缺點提出，其所解決的技術問題是提供一種異甘草素衍生物及其用途，所述異甘草素、衍生物及其它們之間的任意混合物能夠治療心房顫動，有效的抑制患者的鉀通道功能且副作用小。本專利技術為解決上述技術問題而采用的技術方案是：提供一種異甘草素衍生物，所述異甘草素本體的結構式為：其中，R1為H、甲基、環丙烷甲基、3-甲基-2-丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種，R2為H、甲基、環丙烷甲基、3-甲基-2-丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種。上述的異甘草素衍生物，其中，所述異甘草素或其衍生物是從植物中分離獲取或通過化學合成得到。上述的異甘草素衍生物，其中，所述異甘草素的衍生物為：本專利技術為解決上述技術問題而采用的另一技術方案是提供一種上述異甘草素及其衍生物在治療心房顫動中的應用，其中，向患者給藥有效量的所述異甘草素或其衍生物。本專利技術對比現有技術有如下的有益效果：本專利技術提供的異甘草素及其衍生物和應用，能夠有效抑制患者鉀通道的活性，可以用于治療心房顫動等心律失常疾病，對當前治療心房顫動提供了高選擇性、副作用少的新型藥品。附圖說明圖1(a)-(c)為異甘草素(1)對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖2(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-1對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖3(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-2對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖4(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-3對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖5(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-4對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖6(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-5對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖7(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-6對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖8(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-7對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖9(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-8對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖10(a)-(c)為異甘草素衍生物WZ-9對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的影響；圖11(a)、(b)為異甘草素及其衍生物(WZ-1～WZ-9)在30μM濃度下對人類心房肌細胞HEK293的鉀通道生物電流IKur的抑制率柱狀圖。具體實施方式下面結合附圖和實施例對本專利技術作進一步的描述。本專利技術提供的異甘草素及其衍生物，可以由藥學上可接受的賦形劑和預定量的異甘草素或其藥學活性的衍生物一起制劑形成(每種活性成分，其質量百分比含量控制為10％-100％范圍)，所述異甘草素或其衍生物的含量應能有效地抑制患者的鉀通道功能。賦形劑的選擇，以及賦形劑與本專利技術活性化合物之間的設計，這部分不屬于本專利技術技術方案的任務，皆采用本領域公知常識)。本專利技術提供的化合物以及由本專利技術化合物獲得的制劑可用于治療心房顫動。所述異甘草素及衍生物結構如下：其中，R1為H、甲基、環丙烷甲基、3-甲基-2-丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種，R2為H、甲基、環丙烷甲基、3-甲基-2-丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種。其中優選的取代類型結構如下：所述異甘草素及衍生物的制備方法如下：實施例1本實施例提供了異甘草素(1)的制備方法，具體如下：a)對羥基苯甲醛的羥基保護將0.2440g(2mmol)的對羥基苯甲醛和0.0346g(0.2mmol)對甲苯磺酸吡啶鹽加入到50mL圓底燒瓶中，加入20mL二氯甲烷，室溫攪拌下緩慢滴加0.38mL(3.0mmol)3,4-二氫吡喃，滴畢后使反應在室溫(20～25℃)下攪拌3h。用飽和氯化鈉水溶液萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓過濾，蒸除溶劑得到油狀產物，便是純度較高的羥基保護后的對羥基苯甲醛。b)2,4-二羥基苯乙酮的羥基保護將0.3040g(2mmol)2,4-二羥基苯乙酮和0.0173g(0.1mmol)對甲苯磺酸吡啶鹽加入到50mL圓底燒瓶中，加入20mL二氯甲烷，室溫攪拌下緩慢滴加0.38mL(3.0mmol)3,4-二氫吡喃，滴畢后在室溫下反應3h，加入飽和氯化鈉水溶液萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥后，減本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種異甘草素衍生物，所述的異甘草素，其本體結構為：其中，R1為H、甲基、環丙烷甲基、3?甲基?2?丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種，R2為H、甲基、環丙烷甲基、3?甲基?2?丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種。

【技術特征摘要】
1.一種異甘草素衍生物，所述的異甘草素，其本體結構為：其中，R1為H、甲基、環丙烷甲基、3-甲基-2-丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種，R2為H、甲基、環丙烷甲基、3-甲基-2-丁烯基、正丁酰基、異丁烷基中的一種。2.根據權利要求1所述的異甘草素衍生物，其特征...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王紅兵，王卓，
申請(專利權)人：同濟大學，
類型：發明
國別省市：上海;31