α-取代苯乙酸酯類化合物α-糖苷酶抑制作用及其應用制造技術

本發明專利技術涉及式(Ⅰ)的α-取代苯乙酸酯類化合物的合成和這類化合物在治療糖尿病藥物中的應用。體外抑制α-糖苷酶的篩選結果表明：所合成的部分α-取代苯乙酸酯類化合物對α-糖苷酶有抑制作用。所述α-取代苯乙酸酯衍生物的化學結構式如下式所示，其中R1,?R2,?R3如說明書所定義。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種α-糖苷酶抑制劑化合物以及含有該化合物的組合物及其應用，具體地，涉及α-羥甲基苯乙酸酯衍生物、α-甲酰基苯乙酸酯衍生物以及含有該衍生物的組合物及其在α-糖苷酶抑制藥物中的應用。
技術介紹
山莨菪堿屬于 M 膽堿受體拮抗劑主要用于治療中毒性休克，平滑肌痙攣，血管性疾病，各種神經痛、眩暈病，以及眼底疾患等。α-羥甲基苯乙酸酯是山莨菪堿的重要活性單元之一（藥學學報. 1998,33(11):832-835）。Zhu-Ping Xiao等合成了α-取代對苯乙酸乙酯席夫堿衍生物，討論了其抗菌的構效關系。（Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (2007) 4212–4219；European Journal of Medicinal Chemistry. 43 (2008) 1828-1836）1997年S Dei等人合成了α-取代苯乙酸酯類衍生物，考察了它們的止痛活性。（Eur. J. Med. Chem. (1997) 32, 595-605）α-取代苯乙酸酯類衍生物開發和研究得并不多，根據現有的研究成果，以α-取代苯乙酸酯為母環進行結構修飾，開發具有前景抗菌藥物、抗腫瘤藥物及酶抑制劑。
技術實現思路
1.式（I）的化合物以及這些化合物的鹽（I）其中R1是氫、羥基、烷氧基、烴基、硝基、鹵原子、環烷基R2是C1-C6烷基；R3是羥甲基、醛基以及醇、醛的衍生物；其中，R1優選為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基。其中 ，R2優選甲基、乙基，其中，R3優選為羥甲基（其結構式如式(II)所示） 式(II)當R1為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基。R2為甲基、乙基，其中R4定義如下：R4為氫，酰基衍生物，優選苯甲酰基、水楊酰基、肉桂酸酰基、磺酰基、苯乙酰基。（其結構式如式(III)所示）式(III)式(I)中，當R3為醛基時，其結構式如式(IV)所示 式(IV)R1是羥基、烷氧基、烴基、硝基、鹵原子、環烷基；優選為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基。R2是C1-C6烷基；優選甲基、乙基式(I)中，當R3為醛衍生物時，其結構式如式(IV)所示 式(V)其中R5定義如下：羥基、烴基、烴氧基、，，優選為其中優選為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐基、芐氧基、，，具體選自下列化合物： α-甲酰基苯乙酸甲酯、α-羥甲基苯乙酸甲酯、α-羥甲基苯乙酸甲酯苯甲酸酯、α-羥甲基苯乙酸甲酯3,4-二甲氧基肉桂酸酯、α-羥甲基苯乙酸甲酯苯乙酸酯、α-羥甲基苯乙酸甲酯水楊氨基硫脲酸酯、α-甲酰基苯乙酸甲酯縮氨基硫脲席夫堿、α-甲酰基對三氟甲基苯乙酸乙酯縮甲氧胺席夫堿、α-甲酰基對甲基苯乙酸乙酯縮氨基脲席夫堿、α-甲酰基對甲氧基苯乙酸乙酯縮氨基胍席夫堿、α-甲酰基對氟基苯乙酸乙酯縮芐氧胺席夫堿、α-甲酰基對氟基苯乙酸乙酯縮乙氧胺席夫堿。本專利技術還提供式(I)的化合物在制備治療糖尿病藥物中應用。本專利技術的另一個方面，還提供一種藥物組合物，其包括(I)的化合物以及藥學上可接受的載體。反應式1本反應適用于，R1是羥基、烷氧基、烷基、硝基、鹵原子、環烷基。化合物Ⅰ在濃硫酸的作用下發生酯化反應得到Ⅱ，化合物Ⅱ用金屬鈉或氫化鈉做縮合劑同甲酸乙酯發生克萊森縮合反應得到Ⅲ，化合物Ⅲ經硼氫化鈉還原得到Ⅳ，化合物Ⅳ在環二己基碳二酰亞胺和對二甲氨基吡啶的作用下與阿司匹林、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸反應得到化合物Ⅴ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅷ.反應式2本反應適用于，R1是羥基、烷氧基、烷基、硝基、鹵原子、環烷基。化合物Ⅰ在濃硫酸的作用下發生酯化反應得到Ⅱ，化合物Ⅱ用金屬鈉或氫化鈉做縮合劑同甲酸乙酯發生克萊森縮合反應得到Ⅲ，化合物Ⅲ與各類伯胺發生縮合反應得到α-取代苯乙酸酯類席夫堿Ⅳ。定義本文中“芳基”包括芳基和在任何合適位置發生取代的芳基；所述“烷基”是指直鏈或支鏈烷基，以及所有可能的異構體，優選含有1-6個碳原子的烷基。所述“席夫堿”是指各類胺、取代胺、二胺、氨基酸，優選脂肪族胺。另外，本文提及的單位、符號或縮寫都具有本領域技術人員所熟知的含義。具體實施方式一、儀器與藥品核磁共振儀 Mercury-Plus300(美國VARIAN)質譜儀 LCMS-2010A(日本 島津)熔點儀 WRS-1B數字熔點儀(上海精密科學儀器有限)，未校正紅外光譜分析儀 VECTOR 22(德國BRUKER)化學試劑購自上海達瑞化學品公司；柱層析用硅膠購自青島海洋化工廠。二、制備實施例實施例一：α-甲酰基苯乙酸甲酯的合成將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0.55g金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入5毫升無水乙醇，攪拌20min后，加入60mL水，攪拌5min,分層。有機層以2*50mL水洗，合并水相，以3*25mL二氯甲烷洗。水層以稀鹽酸酸化至PH為3，以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得2.352g橙紅色油狀物。1HNMR：7.47-7.26（m, 5H, Ph-H), 6.40 (d, 1H, J=7.2Hz, CH), 3.85(s, 3H, CH3)；13CNMR:175.0, 167.3, 129.3, 128.6, 128.2, 128.1, 61.1, 52.2。IR(cm-1, KBr): 2981, 1733 , 1684, 1653, 1597, 1450, 1375, 1168;實施例二：α-羥甲基苯乙酸甲酯的合成將2.352gα-甲酰基苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中。加入70mL甲醇攪拌、冰浴冷卻。加入硼氫化鈉，加入瞬間產生大量氣泡。加完體系呈淡黃色，保溫反應10h。減壓蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分攪拌。分別經20mL水洗，20mL飽和食鹽水洗，無水碳酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，剩余物柱層析，得到產物1.756g。1HNMR: 7.35-7.25(m, 5H, Ph-H), 4.14-4.09(m, 2H, CH2), 3.86-3.82(m, 1H, CH), 3.91 (s, 3H), 2.86(s, 1H, OH); 13CNMR: 173.6, 135.7, 128.8, 128.2, 127.7, 64.6, 54.2, 52.1. IR(cm-1, KBr): 2972, 2950, 2879, 1732, 1601, 1454, 1249, 1163, 1048 實施例三：α-羥甲基苯乙酸甲酯乙酰水楊酸酯的合成 將3g苯乙酸甲酯加入到100mL反應瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0.55g金屬鈉，在室溫下攪拌反應。反應12小時后。金屬鈉完全消失，體系呈橙紅色。加入本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（I）的化合物以及這些化合物的鹽（I）其中R1是氫、羥基、烷氧基、烴基、硝基、鹵原子、環烷基R2是C1?C6烷基；R3是羥甲基、醛基以及醇、醛的衍生物。

【技術特征摘要】
1.式（I）的化合物以及這些化合物的鹽（I）其中R1是氫、羥基、烷氧基、烴基、硝基、鹵原子、環烷基R2是C1-C6烷基；R3是羥甲基、醛基以及醇、醛的衍生物。2. 權利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R1優選為氫、羥基、氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基。3. 權利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R1為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基，R2優選為甲基、乙基，R3為羥甲基。4.權利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R1為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基，R2是甲基、乙基，其中R4為酰基衍生物，優選為苯甲酰基、水楊酰基、肉桂酸酰基、磺酰基、苯乙酰基，其結構式如下式所示： 權利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R1為氫、羥基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氫吡喃基，R...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉進兵，陳昌紅，王子厚，
申請(專利權)人：邵陽學院，
類型：發明
國別省市：湖南;43