具有血小板生成素受體激動作用的光學活性的化合物及其中間體的制備方法技術

本發明專利技術涉及：化學純度和/或光學純度高的中間體的制備方法；化學純度和/或光學純度高的中間體的結晶；將二個反應連續、實質上作為一個步驟進行的中間體的制備方法；以及具有血小板生成素受體激動作用的光學活性的1,3?噻唑衍生物的制備方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及具有血小板生成素受體激動作用的光學活性的1,3-噻唑衍生物的制備方法。更詳細而言，涉及作為制備中間體有用的化合物、該制備中間體化合物的結晶以及它們的制備方法等。
技術介紹
血小板生成素是由332個氨基酸組成的多肽細胞因子，它經由受體刺激巨核細胞的分化、增殖來促進血小板的產生，因此期待作為針對伴有血小板減少癥等的血小板數目異常的血液疾病的病態的藥物。編碼血小板生成素受體的基因的核苷酸序列記載于非專利文獻1中。在專利文獻1和專利文獻2中對血小板生成素受體具有親和性的低分子肽也是已知的，但這些肽衍生物通常不適合口服給藥。作為對血小板生成素受體具有親和性的低分子化合物，在專利文獻3和專利文獻4中記載了1,4-苯并硫氮雜?衍生物，在專利文獻5中記載了1-偶氮萘衍生物，在專利文獻6～22中記載了1,3-噻唑衍生物。在專利文獻23中記載了含有1,3-噻唑衍生物的藥物組合物及其結晶。在非專利文獻1中記載了甲酰化反應，在非專利文獻2中記載了使用N-甲酰基嗎啉的甲酰化反應。在非專利文獻3和4中記載了在一個步驟中實施甲酰化反應和霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)的合成方法，但底物和試劑不同。現有技術文獻專利文獻專利文獻1：特開平10-72492號公報專利文獻2：國際公開第96/40750號小冊子專利文獻3：特開平11-1477號公報專利文獻4：特開平11-152276號公報專利文獻5：國際公開第00/35446號小冊子專利文獻6：特開平10-287634號公報專利文獻7：國際公開第01/07423號小冊子專利文獻8：國際公開第01/53267號小冊子專利文獻9：國際公開第02/059099號小冊子專利文獻10：國際公開第02/059100號小冊子專利文獻11：國際公開第02/059100號小冊子專利文獻12：國際公開第02/062775號小冊子專利文獻13：國際公開第2003/062233號小冊子專利文獻14：國際公開第2004/029049號小冊子專利文獻15：國際公開第2005/007651號小冊子專利文獻16：國際公開第2005/014561號小冊子專利文獻17：特開2005-47905號公報專利文獻18：特開2006-219480號公報專利文獻19：特開2006-219481號公報專利文獻20：國際公開第2007/004038號小冊子專利文獻21：國際公開第2007/036709號小冊子專利文獻22：國際公開第2007/054783號小冊子專利文獻23：國際公開第2009/017098號小冊子非專利文獻非專利文獻1：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1992年, 第89卷, 5640-5644頁非專利文獻2：Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 1984年, 第49卷, 3856-3857頁非專利文獻3：Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 1992年, 第57卷, 6667-6669頁非專利文獻4：Synlett, 2004年, 第6卷, 1092-1094頁。
技術實現思路
專利技術所要解決的課題在專利文獻8、專利文獻16和專利文獻23中記載了1,3-噻唑衍生物的制備方法。在專利文獻8中記載了下式：[化學式1]所表示的1,3-噻唑衍生物作為對血小板生成素受體具有親和性的化合物有用。作為1,3-噻唑衍生物的制備方法，例如，在實施例1中記載了以下的式：[化學式2]詳細而言，公開了下述的制備方法：通過霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)之后進行酰胺化反應，來合成1,3-噻唑衍生物。在專利文獻16中記載了下式：[化學式3]所表示的1,3-噻唑衍生物作為對血小板生成素受體具有親和性的化合物有用。作為1,3-噻唑衍生物的制備方法，例如，在實施例80中記載了以下的式：[化學式4]詳細而言，公開了下述的制備方法：通過霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)之后進行酰胺化反應，來合成1,3-噻唑衍生物。在專利文獻23中記載了含有下式：[化學式5]所表示的1,3-噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物和其結晶，其中，該衍生物對血小板生成素受體顯示親和性。作為1,3-噻唑衍生物的制備方法，例如，在實施例4中記載了以下的式：[化學式6]詳細而言，公開了下述的制備方法：通過形成1,3-噻唑環之后進行酰胺化反應，來合成1,3-噻唑衍生物。上述化合物13的制備方法中，作為實施例3的第A步驟，記載了下述式：[化學式7]詳細而言，通過霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，化合物13得以制備。進一步詳細而言，記載了：上述化合物20采用與實施例3的第4步驟同樣的方法而獲得。在實施例3的第4步驟中，記載了對應的胺化合物，通過硅膠色譜進行純化而獲得，因此認為上述化合物20也同樣地通過硅膠色譜進行純化而獲得。記載了：上述化合物21通過上述化合物20和上述化合物13的酰胺化反應進行制備，沒有記載上述化合物21作為結晶而獲得。這些專利文獻中，雖然已經公開了具有血小板生成素受體激動作用的光學活性的1,3-噻唑衍生物的制備方法，但為了作為藥物使用或作為藥物進行工業生產，仍然期待著更令人滿意的制備方法的建立。用于解決課題的手段本專利技術涉及：化學純度和/或光學純度高的中間體的制備方法；化學純度和/或光學純度高的中間體的結晶；將二個反應連續、實質上作為一個步驟進行的中間體的制備方法；以及具有血小板生成素受體激動作用的光學活性的1,3-噻唑衍生物的制備方法。本專利技術涉及以下的項目(1)～(25D)。(1) 式(II)所表示的化合物的結晶的制備方法，其特征在于，使式(I)所表示的化合物與硫脲進行反應，獲得式(II)所表示的化合物，再將所獲得的上述式(II)所表示的化合物進行結晶化，[化學式8]式(I)中，X1為離去基團；R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子；R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，[化學式9]式(II)中，R1、R2和R3與上述同義。(2) 上述項目(1)所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用非極性溶劑進行結晶化。(3) 上述項目(1)或(2)所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯、二甲苯、庚烷和己烷的1種以上非極性溶劑進行結晶化。(4) 上述項目(1)～(3)的任一項中所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯或二甲苯的1種或2種溶劑和選自庚烷或己烷的1種或2種溶劑的混合溶劑進行結晶化。(5) 上述項目(1)～(4)的任一項中所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用甲苯和庚烷的混合溶劑進行結晶化。(6) 上述項目(1)～(5)的任一項中所述的式(II)所表示的化合物的結晶的制備方法，其中，R1為甲氧基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(II)所表示的化合物的結晶的制備方法，其特征在于，使式(I)所表示的化合物與硫脲進行反應，獲得式(II)所表示的化合物，再使所獲得的上述式(II)所表示的化合物進行結晶化，[化學式1]式(I)中，X1為離去基團；R1為C1?C3烷氧基或鹵素原子；R2和R3各自獨立為C1?C8烷基，[化學式2]式(II)中，R1、R2和R3與上述同義。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.12.20 JP 2013-2640341. 式(II)所表示的化合物的結晶的制備方法，其特征在于，使式(I)所表示的化合物與硫脲進行反應，獲得式(II)所表示的化合物，再使所獲得的上述式(II)所表示的化合物進行結晶化，[化學式1]式(I)中，X1為離去基團；R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子；R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，[化學式2]式(II)中，R1、R2和R3與上述同義。2.權利要求1所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用非極性溶劑進行結晶化。3.權利要求1或2所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯、二甲苯、庚烷和己烷的1種以上非極性溶劑進行結晶化。4.權利要求1～3的任一項中所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯或二甲苯的1種或2種溶劑和選自庚烷或己烷的1種或2種溶劑的混合溶劑進行結晶化。5.權利要求1～4的任一項中所述的結晶的制備方法，其特征在于，利用甲苯和庚烷的混合溶劑進行結晶化。6.權利要求1～5的任一項中所述的式(II)所表示的化合物的結晶的制備方法，其中，R1為甲氧基；R2為甲基；且R3為正己基。7.權利要求6所述的結晶的制備方法，其特征在于，通過結晶化將式(II)所表示的化合物的結晶的有機雜質除去至1.5重量％以下。8.權利要求6或7所述的結晶的制備方法，其中，式(II)所表示的化合物的結晶的光學純度為97％e.e.以上。9. 式(VII)所表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：1) 在堿的存在下，使式(V)所表示的化合物與作為甲酰化試劑的N-甲酰基嗎啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺進行反應的步驟；和2) 使式(VI)所表示的化合物與上述步驟1)的產物進行反應的步驟，且實質上使上述步驟1)和上述步驟2)作為一個步驟連續地進行，[化學式3]式(V)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子，[化學式4]式(VI)中，R6和R7各自獨立為C1-C3烷基；R8各自獨立為C1-C3烷基，[化學式5]式(VII)中，R4、R5、R6和R7與上述同義。10.權利要求9所述的式(VII)所表示的化合物的制備方法，其中，堿為LDA、KHMDS、LHMDS、正丁基鋰或苯基鋰。11.權利要求9或10所述的式(VII)所表示的化合物的制備方法，其中，R4和R5同時為氯原子；R6為甲基；且R7為乙基。12. 式(VIII)所表示的化合物的結晶的制備方法，其特征在于，使式(II)所表示的化合物與式(VII)所表示的化合物進行反應，獲得式(VIII)所表示的化合物，再將所獲得的上述式(VIII)所表示的化合物進行結晶化，[化學式6]式(II)中，R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子；R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，[化學式7]式(VII)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子；R6和R7各自獨立為C1-C3烷基，[化學式8]式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述同義。13.權利要求12所述的式(VIII)所表示的化合物的結晶的制備方法，其中，R1為甲氧基；R2為甲基；R3為正己基；R4和R5同時為氯原子；R6為甲基；且R7為乙基。14.權利要求13所述的結晶的制備方法，其特征在于，通過結晶化將式(VI...

【專利技術屬性】
技術研發人員：福井雄樹，前川雄亮，松浦孝治，栗田貴教，
申請(專利權)人：鹽野義制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：日本;JP