酯化纖維素醚，其具有i)脂肪族單價酰基或脂肪族單價酰基和下式的基團的組合作為酯基：?C(O)?R?COOA，其中R是二價脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，ii)重量平均分子量Mw為80,000道爾頓到220,000道爾頓，iii)多分散性Mw/Mn為1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超過18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述數目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通過SEC?MALLS使用40體積份乙腈和60體積份含有50mM?NaH2PO4和0.1M?NaNO3的緩沖劑水溶液產生的混合物作為移動相測量。其適用作醫藥劑型的腸聚合物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新穎酯化纖維素醚，活性成分在此類酯化纖維素醚中的固體分散液，以及包含此類酯化纖維素醚的液體組合物、經涂布劑型以及膠囊。
技術介紹
纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在所屬領域中是一般已知的。多種已知酯化纖維素醚適用作用于醫藥劑型的腸聚合物，例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。腸聚合物是對在胃的酸性環境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。涂覆有此類聚合物的劑型保護藥物免于在酸性環境中失活或降解或防止藥物刺激胃。美國專利第4,365,060號披露腸溶性膠囊，據稱其具有極佳腸溶特性。腸溶性膠囊用纖維素醚的酯成型，所述纖維素醚用酸性丁二酰基和脂肪族單價酰基酯化。推薦用于酯化的纖維素醚具有約5000到200,000范圍內的分子量以獲得足夠塑性。Wu等人(Wu S.H.W.,Wyatt D.M.和Adams M.W.1997；用于固體劑型的腸溶衣的纖維素聚合物的化學性質和應用(Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms)；McGinity J.W.(編),用于醫藥劑型的水性涂層(Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms),Marcel Dekker,New York,第385頁-第418頁)披露可商購的不同等級的HPMCAS的分子量。HPMCAS級AS-L的Mw為93,000、Mn為46,000(都通過聚氧化乙烯校準的凝膠滲透色譜法測量)并且Mw/Mn為2.0；HPMCAS級AS-M的Mw為80,000，Mn為44,000并且Mw/Mn為1.8；并且HPMCAS級AS-H的Mw為55,000，Mn為33,000并且Mw/Mn為1.7。HPMCAS級AS-L、HPMCAS級AS-M以及HPMCAS級AS-H目前可購自信越化學工業株式會社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)(日本東京(Tokyo,Japan))，商標名“AQOAT”，具有較高平均分子量Mw，但也具有高多分散性。高多分散性是酯化纖維素醚對分子量分布中的一些不均勻性跡象。當酯化纖維素醚用作用于醫藥劑型的腸聚合物時，分子量分布中的不均勻性通常導致個別劑型的特性的變化性增加以及可再生性降低，這降低劑型的效率的可預測性。此外，高多分散性是存在比中位聚合物鏈長得多的聚合物鏈的指示，并且這導致不恰當地長溶脹和/或溶解時間并且當酯化纖維素醚溶解于溶劑中時，粘度隨著濃度上升而急劇提高。此外，所提到的可商購HPMCAS級AS-L、HPMCAS級AS-M以及HPMCAS級AS-H在丙酮溶液中還具有增加的渾濁度。例如當酯化纖維素醚用于透明膜或涂層中時，在丙酮溶液中渾濁度增加通常不合需要。美國專利第4,226,981號披露一種用于制備纖維素醚的混合酯(例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通過在作為酯化催化劑的堿甲酸鹽和作為反應介質的乙酸存在下，用丁二酸酐和乙酸酐酯化羥丙基甲基纖維素。在工作實例中，將50g羥丙基甲基纖維素引入到裝備有攪拌器的反應容器中，添加250g乙酸、50g乙酸鈉、15-60g丁二酸酐和25-80g乙酸酐并且在攪拌下在85℃下加熱反應混合物3小時以實現酯化。歐洲專利申請EP 0 219 426披露一種用于制造纖維素醚的腸可溶性酸性二羧酸酯的方法，其中(a)具有羥基丙氧基作為醚形成基團的纖維素醚，其中2重量％水溶液在20℃下具有至少5厘泊的粘度，與(b)二羧酸酐或其與脂肪族一元羧酸的酸酐的混合物，在(c)堿金屬乙酸鹽和乙酸的組合存在下反應。大量當前已知藥物在水中具有低溶解性，并且因此需要復雜技術來制備適合劑型。一種已知方法包括將此類藥物與藥學上可接受的水溶性聚合物一起溶解于任選地與水摻合的有機溶劑中，并且將溶液噴霧干燥。藥學上可接受的水溶性聚合物旨在降低藥物的結晶度，從而使藥物溶解所要的活化能減到最小，以及在藥物分子周圍建立親水性條件，從而改良藥物自身的溶解性以提高其生物可用性，即攝取后個體對其的體內吸收。國際專利申請WO 2005/115330披露具有取代程度的特定組合的羥丙基甲基纖維素乙酸酯(HPMCA)聚合物和羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的丁二酰基的取代程度(DOSS)為至少0.02，乙酰基的取代程度(DOSAc)為至少0.65并且DOSAc和DOSS的總和為至少0.85。HPMCA聚合物的乙酰基的取代程度(DOSAc)為至少0.15。WO 2005/115330披露乙酸酯取代的增加使活性劑在噴霧干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。國際專利申請案WO 2011/159626披露一種活性成分和HPMCAS，其甲氧基的取代程度(DSM)≤1.45，并且乙酰基的取代程度(DSAc)和丁二酰基的取代程度(DSs)的組合(DSAc+DSs)≥1.25。然而，鑒于藥物的高多樣性，其自身顯而易見種類有限的具有高乙酰基取代度和丁二酰基取代度的酯化纖維素醚不能滿足全部需要。
技術實現思路
因此，本專利技術的一個目標是提供新穎酯化纖維素醚。本專利技術的優選目標是提供新穎酯化纖維素醚，其分子量比上文進一步描述的Wu等人所述的HPMCAS級AS-L、HPMCAS級AS-M以及HPMCAS級AS-H高，但多分散性比目前以商標名“AQOAT”出售的HPMCAS級AS-L、HPMCAS級AS-M以及HPMCAS級AS-H低。本專利技術的另一優選目標是提供新穎酯化纖維素醚，其在丙酮溶液中的渾濁度比Mw相當并且取代程度相當的已知羥基烷基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯低。此外，為了促進酯化纖維素醚的處理以及其向醫藥劑型中的并入(例如在噴霧干燥程序中)，本專利技術的另一優選目標是提供在丙酮中具有合理低粘度的新穎酯化纖維素醚。具體實施方式概述本專利技術的一個方面是酯化纖維素醚，其具有i)脂肪族單價酰基或脂肪族單價酰基和下式的基團的組合作為酯基-C(O)-R-COOA，其中R是二價脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，i)脂肪族單價酰基或脂肪族單價酰基和下式的基團的組合作為酯基-C(O)-R-COOA，其中R是二價脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，ii)重量平均分子量Mw為80,000道爾頓到220,000道爾頓，iii)多分散性Mw/Mn為1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超過18.5，其中重量平均分子量Mw、數目平均分子量Mn和z平均分子量Mz通過SEC-MALLS使用40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的緩沖劑水溶液產生的混合物作為移動相測量。本專利技術的另一方面為一種組合物，其包含液體稀釋劑和至少一種如上文所述的酯化纖維素醚。本專利技術的另一方面為一種固體分散液，其包含至少一種活性成分于至少一種如上文所述的酯化纖維素醚中。本專利技術的另一方面為一種用于制造固體分散液的方法，其包含以下步驟：摻合a)至少一種如上文所述的酯化纖維素醚，b)一種或多種活性成分和c)一種或多種任選的添加劑，并且對摻合物進行擠壓本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種酯化纖維素醚，其具有i)脂肪族單價酰基或脂肪族單價酰基和下式的基團的組合作為酯基?C(O)?R?COOA，其中R是二價脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，ii)重量平均分子量Mw為80,000道爾頓到220,000道爾頓，iii)多分散性Mw/Mn為1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超過18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述數目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通過SEC?MALLS使用40體積份乙腈和60體積份含有50mM?NaH2PO4和0.1M?NaNO3的緩沖劑水溶液產生的混合物作為移動相測量。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.02.20 US 61/9423711.一種酯化纖維素醚，其具有i)脂肪族單價酰基或脂肪族單價酰基和下式的基團的組合作為酯基-C(O)-R-COOA，其中R是二價脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽離子，ii)重量平均分子量Mw為80,000道爾頓到220,000道爾頓，iii)多分散性Mw/Mn為1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超過18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述數目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通過SEC-MALLS使用40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的緩沖劑水溶液產生的混合物作為移動相測量。2.根據權利要求1所述的酯化纖維素醚，其中所述脂肪族單價酰基為乙酰基、丙酰基或丁酰基以及具有下式的基團：-C(O)-R-COOA，其為-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH＝CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA。3.根據權利要求1或2所述的酯化纖維素醚，其為羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯。4.根據權利要求1到4中任一項所述的酯化纖維素醚，其重量平均分子量Mw為90,000到185,000道爾頓。5.根據權利要求1到5中任一項所述的酯化纖維素醚，其Mw/Mn為1.5到3.5或Mz/Mn為3.0到17.0或其組合。6.一種組合物，其包含液體稀釋劑和至少一種根據權利要求1到6中任一項所述的酯化纖維素醚。7.根據權利要求6所述的組合物，其另外包含至少一種活性成分和任選地一種或多種助劑。8.一種固體分散液，其包含至少一種活性成分于至少一種根據權利...
【專利技術屬性】
技術研發人員：O·彼得曼，M·斯皮爾，M·布拉克哈根，
申請(專利權)人：陶氏環球技術有限責任公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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