一種天麻素注射液的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種天麻素注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)將五乙酰葡萄糖、對羥基苯甲醛、乙腈進行攪拌，控制體系溫度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液進行攪拌反應5～8h；反應結束后加入醇?酯混合溶劑混合均勻，控制體系溫度0℃～5℃，加入硼氫化鈉進行還原反應；停止反應后，加入高氯酸調節pH至6～7，濃縮，過濾洗滌干燥后結晶，得到五乙酰天麻素晶體；(2)將所述五乙酰天麻素經過脫乙酰反應后得到天麻素原料；(3)稱取所述天麻素原料，加入注射用水制備所述天麻素注射液。本發明專利技術提供的天麻素注射液的制備方法，具有合成工藝收率高、成本低，污染小，產品質量高等優點，適用于工業大規模生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物化學領域，尤其涉及一種天麻素注射液的制備方法。
技術介紹
天麻素：英文名稱為Gastrodin，CAS：62499-27-8，分子式：C13H18O7，分子量：286.28，英文化學名稱：4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside,中文化學名稱4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙。天麻素為蘭科植物天麻的干燥根塊提取，原料產地為云南。天麻素具有較好的鎮靜和安眠作用，對神經衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用。中藥天麻可治療痛眩暈、肢體麻木、驚痛抽搐。臨床應用：治療椎一基底動脈供血不足；治療前庭神經元炎；治療眩暈癥。天麻素是天麻的主要活性成分，人工合成的天麻素理化性質和結構與天然天麻素一致，藥理作用也完全相同。中華人民共和國藥典以天麻素的含量作為指標來衡量中藥材天麻的質量，其含量測定方法為高效液相色譜法(HPLC)但依藥典方法測定時,部分組分峰與天麻素峰分離不完全，并存在溶解樣品的溶劑與流動相不相配導致天麻素峰分岔的問題，藥典方法無法分離出此未知組分，存在微量成分長期無法控制及藥效物質不清楚等技術難題。天麻素藥品制造過程中，原合成工藝需要以四乙酰溴代葡萄糖為糖基供體，對羥基苯甲醛為糖基受體，在堿性和相轉移催化條件下進行糖苷化反應制備天麻素的前體，后經還原和脫去乙酰基保護基制得天麻素。四乙酰溴代葡萄糖的制備需要用到紅磷和溴素或者三溴化磷，從而對生產者和環境造成嚴重危害和污染；而且四乙酰溴代葡萄糖本身不穩定，不便于生產儲存和使用，因而隨后的堿性和相轉移催化條件下進行的糖苷化反應收率低(35-46.5％)，并且需要將所生成的糖苷化產物4-甲酰基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷中的甲酰基還原為羥甲基，在還原過程需要用到硼氫化鉀，硼氫化鉀價格高因而生產成本高，因此原合成工藝存在收率低、成本高、技術問題。影響產品安全性的化學指標要求主要在原料藥制造階段解
決。合成工藝、結晶工藝是決定下游產品雜質水平的關鍵環節。通過結晶，得到顆粒均勻粗大的晶體，一方面減少母液夾帶，保證產品純度；另一方面通過改進合成工藝提高收率、降低成本，減少污染，提高產品質量。
技術實現思路
有鑒于現有技術的上述缺陷，本專利技術所要解決的技術問題是提供一種天麻素注射液的制備方法，具有合成工藝收率高、成本低，污染小，產品質量高等優點。為實現上述目的，本專利技術提供了一種天麻素注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)將五乙酰葡萄糖、對羥基苯甲醛、乙腈進行攪拌，控制體系溫度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液進行攪拌反應5～8h；反應結束后加入醇-酯混合溶劑混合均勻，控制體系溫度0℃～5℃，加入硼氫化鈉進行還原反應；停止反應后，加入高氯酸調節pH至6～7，濃縮，過濾洗滌干燥后結晶，得到五乙酰天麻素晶體；(2)將所述五乙酰天麻素經過脫乙酰反應后得到天麻素原料；(3)稱取所述天麻素原料，加入注射用水制備所述天麻素注射液。優選地，所述醇-酯混合溶劑為體積比為3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶劑。優選地，所述步驟(1)中洗滌干燥后結晶步驟包括以下步驟：加入純化水，攪拌后靜置分層，分離兩相，再用純化水洗滌分離出的有機相，然后第二次靜置分層、分離兩相，將第二次分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸干后得到殘余物用乙醇進行重結晶，抽濾后得到五乙酰天麻素晶體。優選地，所述步驟(2)中脫乙酰反應包括以下步驟：將五乙酰天麻素和甲醇一并攪拌反應，后加入甲醇鈉溶液于40℃保溫攪拌反應1～2h；脫色結晶，溫度降至0℃以后攪拌析晶，最后離心甩干后真空干燥、粉碎得到天麻素原料。優選地，所述注射用水為80℃。進一步地，所述步驟(3)中制備所述天麻素注射液還包括以下步驟：加入所述天麻素原料質量的0.05％的針用炭，攪拌均勻后吸附20min，先通過鈦棒脫炭，再經一次0.45μm濾器過濾，兩次0.22μm濾器終端過濾，灌封，滅菌。本專利技術具有以下有益效果：(1)針對上述問題，改進天麻素合成工藝，使用五乙酰-β-D-葡萄糖來代替四乙酰溴代葡萄糖做為糖基給體，一方面避免了制備四乙酰溴代葡萄糖所需的溴和紅磷或三溴化磷，從而避免了對使用者和環境所造成的危害和污染。另一方面五乙酰-β-D-葡萄糖價廉易得、穩定性好、適合于工業化生產，，整個合成過程無需使用重金屬催化劑(如雷尼鎳)，因而不存在產品的重金屬離子污染問題。(2)該產品從原料藥天麻素制備至制劑天麻素注射液臨床使用，是個有機整體，天麻素晶型導致天麻素注射液不穩定，易降解，引濕性強。通過分析天麻素工藝參數和質量的關系，結合天麻素注射液不穩定、吸濕性強特點和晶體結晶理論，對結晶工藝進行了全面優化。針對天麻素晶習特征，調整結晶工藝參數。項目組通過摸索天麻素在不同溫度下的降解特征和溶解性，發現天麻素在20℃以下結晶時收率和質量均能得到很好的保障。天麻素晶種誘導作用對天麻素晶習影響很大。通過大量實驗優選，篩選確定了符合工藝要求的晶種。為保證均相成核，在反應液澄清時加入晶種誘導出晶，形成相對均一的晶核，從而達到控制晶體粒度的目的。經過結晶優化，天麻素晶體大小由原來的10μm增大到20μm以上，克服穩定性及易吸濕難題。(3)針對天麻素儲存穩定性差儲存過程中易產生白點、白塊，可見異物不符合要求技術難題，采取80℃熱注射用水配置，克服儲存過程中易產生的白點、白塊等可見異物問題，燈檢過程中可見異物發生率由5％降為0.3％，保證產品臨床使用安全性。具體實施方式實施例1(1)將五乙酰葡萄糖、對羥基苯甲醛、乙腈進行攪拌，控制體系溫度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液進行攪拌反應5～8h；反應結束后加入體積比為3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶劑混合均勻，控制體系溫度0℃～5℃，加入硼氫化鈉進行還原反應；停止反應后(取樣滴加顯色劑，不顯色時反應停止；若顯紅色，繼續加硼氫化鈉進行反應)，加入高氯酸調節pH至6.0，濃縮，過濾洗滌干燥后結晶，得到五乙酰天麻素晶體；(2)五乙酰天麻素和甲醇一并攪拌反應，后加入甲醇鈉溶液于40℃保
溫攪拌反應1～2h；脫色結晶，溫度降至0℃以后攪拌析晶，最后離心甩干后真空干燥、粉碎得到天麻素原料；(3)稱取所述天麻素原料，加入注射用水制備所述天麻素注射液；(4)天麻素的制備及精制：將五乙酰天麻素和甲醇一并攪拌反應，后加入甲醇鈉溶液于40.0℃保溫攪拌反應1～2h；停止攪拌后加入藥用炭混懸液脫色，形成脫色液，后將脫色液壓入結晶罐中，開啟結晶罐夾套冷凍鹽水，溫度降至0℃以后攪拌析晶，最后離心甩干后真空干燥、粉碎、包裝得到天麻素原料。實施例2(1)將五乙酰葡萄糖、對羥基苯甲醛、乙腈進行攪拌，控制體系溫度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液進行攪拌反應5～8h；反應結束后加入體積比為3:1的乙醇-乙酸乙酯混合溶劑混合均勻，控制體系溫度0℃～5℃，加入硼氫化鈉進行還原反應；停止反應后(取樣滴加顯色劑，不顯色時反應停止；若顯紅色，繼續加硼氫化鈉進行反應)，加入高氯酸調節pH至7.0，濃縮，過濾洗滌干燥后結晶，得到五乙酰天麻素晶體；(2)五乙酰天麻素和甲醇一并攪拌反應，后加入甲醇鈉溶液于40℃保溫攪拌反應1～2h；脫色結晶，溫度降至0℃以后攪拌析晶，最后離心甩干后真空干燥、粉碎得到天本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種天麻素注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將五乙酰葡萄糖、對羥基苯甲醛、乙腈進行攪拌，控制體系溫度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液進行攪拌反應5～8h；反應結束后加入醇?酯混合溶劑混合均勻，控制體系溫度0℃～5℃，加入硼氫化鈉進行還原反應；停止反應后，加入高氯酸調節pH至6～7，濃縮，過濾洗滌干燥后結晶，得到五乙酰天麻素晶體；(2)將所述五乙酰天麻素經過脫乙酰反應后得到天麻素原料；(3)稱取所述天麻素原料，加入注射用水制備所述天麻素注射液。

【技術特征摘要】
1.一種天麻素注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將五乙酰葡萄糖、對羥基苯甲醛、乙腈進行攪拌，控制體系溫度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液進行攪拌反應5～8h；反應結束后加入醇-酯混合溶劑混合均勻，控制體系溫度0℃～5℃，加入硼氫化鈉進行還原反應；停止反應后，加入高氯酸調節pH至6～7，濃縮，過濾洗滌干燥后結晶，得到五乙酰天麻素晶體；(2)將所述五乙酰天麻素經過脫乙酰反應后得到天麻素原料；(3)稱取所述天麻素原料，加入注射用水制備所述天麻素注射液。2.如權利要求1所述的天麻素注射液的制備方法，其特征在于，所述醇-酯混合溶劑為體積比為3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶劑。3.如權利要求1所述的天麻素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中洗滌干燥后結晶步驟包括以下步驟：加入純化水，攪拌后靜置分層，分離兩相，再用純化水洗滌分離...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李琦，楊磊，
申請(專利權)人：悅康藥業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11