本發(fā)明專利技術涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用。本發(fā)明專利技術通過制備醋酸扭體模型、完全弗氏佐劑致后足炎癥疼痛模型以及切口術后疼痛模型，造模后給予去甲青藤堿進行治療，以腹腔注射方式使用，當然也可以采用其它給藥方式，給藥用量為10～40mg/kg，證實去甲青藤堿對于化學刺激引發(fā)的疼痛、炎癥疼痛以及術后疼痛等都具有良好鎮(zhèn)痛作用，無鎮(zhèn)靜效應，且長期給藥無耐受性、成癮性等不良反應產生。和青藤堿相比，其具有更短的起效時間以及更強的鎮(zhèn)痛活性。提示其可以用于臨床上各種疼痛的藥物治療，尤其是炎癥疼痛以及術后疼痛。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及醫(yī)藥
，具體涉及去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用。
技術介紹
疼痛是臨床上最常見的癥狀，也是當今困擾人類健康的嚴重問題之一。慢性疼痛會給患者帶來持久、難以忍受的痛苦，是致病、致殘、致死的重要原因。疼痛的治療是目前一個非常活躍的研究領域，臨床上廣泛使用的鎮(zhèn)痛藥物常伴有嚴重的毒副作用。例如傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)具有胃腸道損傷、肝腎功能損害等不良反應。阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡，美沙酮，芬太尼等長期使用會有呼吸抑制，依賴，成癮，耐受等副作用。雖然目前臨床上可供治療疼痛藥物較多，但其療效的有限性和不良反應令疼痛的治療并不樂觀(Gilron I,Jensen TS,Dickenson AH.Combination pharmacotherapy for management of chronic pain:from bench to bedside[J].Lancet Neurol,2013,12(11):1084-1095.)。據報道，目前所有的鎮(zhèn)痛治療措施僅能使約一半的的慢性疼痛患者降低30％左右的疼痛(Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain[J].Lancet,2011,377(9784):2226-2235.)。因此，尋找新型有效的、不良反應小，無耐受性及成癮性的鎮(zhèn)痛藥物，具有重要的社會和經濟學意義。在鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)中，中草藥來源的天然物質已經顯示出藥效良好、無成癮性、不良反應少及資源豐富等優(yōu)勢，引起人們廣泛的重視。青藤堿(sinomenine)是防已科植物青風藤的主要活性成分，結構類似嗎啡，具有抗炎、調節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理活性，臨床已有成品用于治療風濕性關節(jié)炎及心律失常等(朱士龍,陳迪釗,李勇,等.青藤堿最新研究進展[J].吉首大學學報(自然科學版),2011,32(05):95-100.)。近年來，有學者報道青藤堿對炎癥性疼痛以及光化學性坐骨神經損傷導致的神經病理性疼痛嚙齒類動物模型均具有鎮(zhèn)痛效應(Gao T,Hao J,Wiesenfeld-Hallin Z,et al.Analgesic effect of sinomenine in rodents after inflammation and nerve injury[J].Eur J Pharmacol,2013,721(1-3):5-11.)。另外李鵬和張美玉等亦證實青藤堿對部分坐骨神經損傷(SSNI)模型大鼠神經源性疼痛有鎮(zhèn)痛作用(李鵬,張美玉,王丹巧,等.青藤堿對SSNI模型大鼠鎮(zhèn)痛效應及腦內興奮性氨基酸遞質的影響[J].中國藥理學通報,2012,28(10):1365-1369.張美玉，李鵬，王丹巧,等.青藤堿對SSNI模型大鼠鎮(zhèn)痛效應和紋狀體細胞外液單胺類遞質的影響[J].中國中藥雜志,2013,38(4):597-604.)。本專利技術人所在的課題組亦報道了青藤堿對慢性坐骨神經壓迫性損傷神經痛模型具有鎮(zhèn)痛效應(Zhu Q,Sun Y,Zhu J,et al.Antinociceptive effects of sinomenine in a rat model of neuropathic pain[J].Sci Rep,2014,4:7270)。但是青藤堿生物半衰期短，臨床上其用藥劑量偏大，有過敏性副作用，因此本領域科
研人員也嘗試對青藤堿的A、B、C和D四個環(huán)上各活性位點進行結構修飾，在已合成的眾多青藤堿衍生物中，部分衍生物的生物活性優(yōu)于青藤堿(湯建，趙燁，李慶慶，陳婷，青藤堿衍生物的研究進展[J].天然產物研究與開發(fā),2011(B12):209-213)。例如楊建等發(fā)現(xiàn)以青藤堿為先導化合物，在其A環(huán)4位酚羥基引入親脂性基團時有利于增強其鎮(zhèn)痛活性(楊健，羅烈，趙巍，等.青藤堿衍生物的合成及其鎮(zhèn)痛抗炎作用定量構效關系[J].武漢大學學報(醫(yī)學版)，2009，30(1):29-32)。葉仙蓉等以青藤堿為先導物，對C環(huán)進行結構改造，發(fā)現(xiàn)7β-甲氧基二氫青藤堿鎮(zhèn)痛作用較強(葉仙蓉,顏克序,吳克美,等.青藤堿衍生物的合成及其抗炎鎮(zhèn)痛活性[J].藥學學報,2004,39(3):180-183)。去甲青藤堿(N-demethylsinomenine)，化學結構式如下式(I)所示：經文獻檢索得知，此化合物亦可由青風藤的莖葉中分離而得，并且對過氧化氫導致的細胞損傷具有保護作用，說明其具有抗氧化作用(Bao GH,Qin GW,Wang R,et al.Morphinane alkaloids with cell protective effects from Sinomenium acutum[J].J Nat Prod,2005,68(7):1128-30.)。另有文獻報道此化合物可由青藤堿在大鼠以及人體內代謝而成(Cheng WM,Qiu F,Yao XS.Three major urinary metabolites of sinomenine in rats[J].J Asian Nat Prod Res,2007,9(1):13-18.Yao YM,Cao W,Cao YJ.Effect of sinomenine on human cytochrome P450 activity[J].Clin Chim Acta.2007,379(1-2):113-8.)。但是目前沒有任何文獻資料以及相關專利表明去甲青藤堿具有鎮(zhèn)痛活性，可用于疼痛的藥物治療。
技術實現(xiàn)思路
為了解決目前治療疼痛藥物的有效性低、不良反應大或有耐受性及成癮性的問題，在青藤堿的鎮(zhèn)痛活性基礎上，獲得更好的藥效學特征的青藤堿衍生物，本專利技術的目的在于提供青藤堿衍生物—去甲青藤堿在制備治療疼痛藥物中的應用。為了獲得更好的藥效學特征，例如更強的鎮(zhèn)痛活性、更快的起效時間或者更長的維持時間，本專利技術人所在的課題組以青藤堿為母核，合成了17-N-去甲基青藤堿[7,8-二去氫-4-羥基-3,7-二甲氧基-(9α,13α,14α)-17-嗎啡喃-6-酮]，分子式為C18H21NO4，其命名為去甲青藤堿(N-demethylsinomenine)，化學結構式如下式(I)所示：本專利技術采用醋酸腹腔注射導致內臟疼痛扭體模型、完全弗氏佐劑(CFA)后足注射致炎癥疼痛模型以及切口手術后疼痛模型，將去甲青藤堿和青藤堿進行平行試驗，意外地發(fā)現(xiàn)去甲青藤堿具有良好的廣泛鎮(zhèn)痛效應，和青藤堿相比，具有更短的起效時間以及更強的鎮(zhèn)痛活性，且無明顯鎮(zhèn)靜副作用以及耐受性產生，本專利技術提示去甲青藤堿可以用于臨床上各種疼痛的藥物治療，尤其是炎癥疼痛以及術后疼痛。本專利技術的技術方案如下：本專利技術提供了去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用。本專利技術所述的去甲青藤堿具有以上式(I)結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽。所述的藥學上可接受的鹽，為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，或醋酸鹽等。所述的藥物中，去甲青藤堿的含量為0.1-99wt％。所述的藥物以去甲青藤堿作為唯一活性成份。本專利技術所述的去甲青藤堿的合成方法可參考文獻(楊帆,管忠俊,柴曉云,等.青藤堿N-取代衍生物的合成及抑制NF-κB轉錄活性作用[J].第二本文檔來自技高網...
【技術保護點】
去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用，所述的去甲青藤堿的結構如式(I)所示。。
【技術特征摘要】
1.去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用，所述的去甲青藤堿的結構如式(I)所示。。2.根據權利要求1所述的去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用，其特征在于，所述的去甲青藤堿還包括其藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求2所述的去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，或醋酸鹽。4.根據權利要求1所述的去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物中去甲青藤堿的含量為0.1-99wt％。5.根據權利要求1所述的去甲青藤堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物以去甲青藤堿作為唯一活...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：李俊旭，朱清，歐云淘，蘇漫，趙穎，
申請(專利權)人：南通大學，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32
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