經口藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及難溶性藥物的固體顆粒、包含它們的藥物組合物及其制備方法。根據本發明專利技術的組合物表現出改善的溶出曲線，同時是穩定的。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及難溶性(poorly soluble)藥物的固體顆粒、包含它們的藥物組合物以及制備這樣的組合物的方法。
技術介紹
盡管可以以多種方式施用藥物，但是易于施用意味著經口藥物遞送是優選的施用途徑。固體經口劑型特別優選，因為它們提供了更高的藥物穩定性，更精確的劑量和易于施用。但是，對于有效治療，經口劑型必須容易釋放藥物用于其吸收。許多新藥物物質是難溶于水的，因此在經口施用后不能良好吸收。此外，大部分藥物的吸收發生在上部小腸并且在回腸后大為減少，意味著吸收窗較小。當前制藥工業中的挑戰之一是開發改善藥物生物利用度的策略，例如通過開發快速釋放制劑，其確保在藥物攝取所需的短時間段內釋放藥物，或者通過改善藥物溶出度。多種技術被用于提高藥物的溶出度，其包括但不限于減小粒徑、絡合、形成固體溶液、改變顆粒的表面特征以及將藥物顆粒引入到膠體系統如納米顆粒和脂質體中。5-氯-N-[2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-唑烷-5(S)-基甲基]-噻吩-2-甲酰胺是凝血因子Xa的小分子的、可經口施用的抑制劑，被研究用于預防和/或治療多種血栓栓塞疾病(參見WO 01/47919)，并且以INN利伐沙班或商品名已知。利伐沙班以及一些其他直接因子Xa抑制劑(達比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)、希美加群(ximelagatran)、奧米沙班(otamixaban)、依度沙班(edoxaban)、貝曲西班(betrixaban))幾乎不溶于水(25℃下＜100mg/l)，此外，在許多有機溶劑(包括乙醇)中溶解度低，因此對于配制人員來說具有很大挑戰。另外，由于利伐沙班是低劑量藥物，在片劑中實現藥物均勻分布具有額外的挑戰。另外，相同化學化合物的不同固態形式可能具有不同化學和物理性
質，其可能對藥物產品的生物利用度和穩定性具有影響。在利伐沙班的情況下，產品持有者(參見EMA網站)聲稱已經測試了多晶型現象，多晶型I是熱力學穩定的并且已經用于所有片劑。現有技術公開了用于配制利伐沙班以改善其生物利用度的多種方法。WO 2005/060940教導了與親水性基質形成劑的使用結合來使用濕法制粒技術，以使利伐沙班親水化并且改善生物利用度。US 2010/0151011公開了多顆粒形式的利伐沙班的固體藥物劑型，其可以通過熔化活性劑和一種或更多種賦形劑來制備。該過程產生熔體或熔融擠出物，其在研磨后形成顆粒或粉末，所述顆粒或粉末可以裝入膠囊，或者進一步與其他賦形劑一起加工以形成可以壓成片劑的顆粒。但是，熔融加工不是特別期望的程序，因為其限制了可以使用的賦形劑，并且進一步致使需要在合適的高溫下操作以能夠產生熔體。這增加了藥物分解和多晶型變化以及藥物-賦形劑反應的風險，潛在地導致最終劑型中分解產物的存在。US 2010/0151011也公開了一種方法，其中利伐沙班與賦形劑(聚乙烯吡咯烷酮)在高溫下一起溶解在冰醋酸中、蒸餾并且干燥。將所得顆粒研磨并且過篩。如上文討論的，這種方法遭遇以下事實：缺少可用于溶解利伐沙班的合適溶劑。醋酸是高沸點溶劑，其需要通過蒸發除去。因此，這種方法是高能量密集的，不適合于大規模生產。WO 2010/003641公開了利伐沙班的藥物組合物，其包含作為賦形劑的偽乳化劑和增溶劑。增溶劑可以是表面活性劑，并且偽乳化劑是天然產物，如天然樹膠。組合物可以通過干造粒、通過丸粒成層形成多顆粒、通過熔化然后研磨，或者通過與抗溶劑共沉淀來制備。據說這些方法形成顆粒形式的初級藥物組合物，其然后通過與另外的賦形劑混合并且壓縮以提供片劑來進一步加工成劑型。根據該出版物的公開內容，組合物優選地為立即釋放制劑。該出版物中公開的方法涉及產生中間產物，即壓縮形成片之前的顆粒，因此涉及多個步驟。另外，諸如共沉淀的方法使用大體積溶劑，從環保角度來看這是不經濟的、不期望的。WO 2010/146179公開了利伐沙班的固體藥物組合物，其通過利伐沙班與至少一種賦形劑的干混合或干造粒，利伐沙班與賦形劑的共研磨，與熔融賦形劑的熱熔造粒，或者與賦形劑的熱熔擠出來制備。然后使混合物團聚，用造粒液造粒，或者研磨之后壓縮以形成片劑。如上文討論的，鑒于能量需要和長時間加熱可能造成活性劑降解，對于大規模生產而言，熔融加工不是期望的方法。另外，共研磨是能量非常密集的方法。此外，使
用共研磨和干造粒方法可能難以實現最佳共混均勻度。現有技術中描述的方法涉及不期望的步驟，其對整個片劑制備過程產生顯著缺點。因此，期望提供具有低水溶解度的藥物或者幾乎不溶于水的藥物的組合物，其中組合物具有良好的共混均勻度，并且其可以實現一致的釋放和溶出曲線，而且還具有良好的藥物生物利用度。還會期望提供可通過簡單方法容易制備的組合物，其中產品降解的風險降低。優選地，該方法避免使用易于造成多晶型變化或活性劑降解的處理步驟(例如熔融加工和共沉淀)。還會期望提供可容易調整以提供活性劑的立即釋放或改變的釋放的方法。還會期望將有機溶劑和高溫的使用最小化，從而提供環境和經濟優點。本專利技術旨在實現至少一個或更多個這些目標。
技術實現思路
本專利技術的專利技術人已經出人意料地發現，平均粒徑為100μm或更小的難溶性藥物的固體顆粒，其中增溶劑吸附在難溶性藥物的表面上，能夠改善藥物的溶出度而不影響藥物穩定性和藥物多晶型現象。包含所述固體顆粒的藥物制劑表現出活性劑的立即釋放，并且確保了攝取后小于1小時內釋放有效量的藥物。特別地，本專利技術的一個方面涉及平均粒徑為100μm或更小的難溶性藥物的固體顆粒，其中增溶劑吸附在難溶性藥物的表面上。在一個實施方案中，難溶性藥物選自抗凝劑，所述抗凝劑選自Xa抑制劑，例如利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、希美加群、奧米沙班、依度沙班、貝曲西班，優選地，Xa抑制劑是利伐沙班或阿哌沙班。在另一個實施方案中，難溶性藥物為微粉化形式，優選地平均粒徑小于100μm，優選地小于50μm，優選地小于30μm，優選地小于20μm，更優選地小于10μm。在第二個方面，本專利技術涉及制備所述固體顆粒的方法。在另一個方面，本專利技術涉及經口藥物組合物，其包含前述固體顆粒和至少一種可藥用賦形劑，優選地難溶性藥物的固體顆粒包含抗凝劑，更優選地固體顆粒包含利伐沙班或阿哌沙班。在一個實施方案中，藥物組合物是片劑、小片劑或口腔分散片劑。在另一個方面，本專利技術涉及生產所述經口藥物組合物的方法。最后，本專利技術在其一個方面涉及用于預防和/或治療血栓栓塞疾病的經口藥物組合物，其中所述難溶性藥物的固體顆粒包含抗凝劑。還在專利技術詳述和權利要求中額外限定了這些方面及其優選實施方案。附圖說明圖1示出了與通過直接壓片制備的片劑的溶出曲線相比的根據本專利技術制備的片劑的溶出曲線。專利技術詳述本專利技術背后的技術問題是對難溶性藥物的溶出度改善提供一種替代方案，以將所述藥物用于藥物組合物，改善其溶出曲線而不影響其穩定性。本專利技術的組合物是穩定的，易于制備的，并且盡管活性成分溶解度低，還是提供了活性成分期望的體外釋放。本專利技術制劑的一個額外優點是其確保了活性成分的多晶型穩定性。本專利技術的一個方面涉及平均粒徑為100μm或更小的難溶性藥物的固體顆粒，其中增溶劑吸附在所述難溶性藥物的表面上。根據BCS分類系統，術語“難溶性藥物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
難溶性藥物的固體顆粒，其平均粒徑為100μm或更小，其中增溶劑吸附在所述難溶性藥物的表面上。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.12.23 EP 13382545.51.難溶性藥物的固體顆粒，其平均粒徑為100μm或更小，其中增溶劑吸附在所述難溶性藥物的表面上。2.根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物選自抗凝劑，所述抗凝劑選自因子Xa抑制劑。3.根據權利要求2所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物是利伐沙班。4.根據權利要求2所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物是阿哌沙班。5.根據前述權利要求中任一項所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物為微粉化形式，其平均粒徑小于100μm，優選地小于50μm，優選地小于30μm，優選地小于20μm，更優選地小于10μm。6.根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述增溶劑選自聚環氧乙烷、羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、藻酸鈉、黃原膠、刺槐豆膠、纖維素膠、結蘭膠、黃蓍膠、刺梧桐膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠、泊洛沙姆、環糊精、糊精衍生物、表面活性劑及其混合物。7.根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述增溶劑是表面活性劑，所述表面活性劑選自：自乳化單油酸甘油酯、多庫酯鈉、乳化蠟BP、月桂基硫酸鈉、芐索氯銨、西曲溴銨、西吡氯銨、月桂酸、肉豆蔻醇、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯基酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、乳化蠟、單油酸甘油酯、磷脂、聚氧乙烯烷基醚(聚乙二醇十六十八烷基醚、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂基醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(聚乙二醇甘油蓖麻酸酯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂...

【專利技術屬性】
技術研發人員：齊亞丁·泰伊布吉，梅戈霍爾·米斯特里，因德爾·古拉蒂，維龐·德赫爾，
申請(專利權)人：埃斯特韋實驗室有限公司，
類型：發明
國別省市：西班牙;ES