本發明專利技術公開了一種1?Boc?3?羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：首先以1?二苯基?3?羥基氮雜環丁烷作為原料，在負載型鉑催化劑的催化下，發生氫化反應，然后經過Boc保護反應制得1?Boc?3?羥基氮雜環丁烷。本發明專利技術提供的制備方法簡單，原料價廉易得，工藝條件溫和，對設備要求低，且產物純化簡單，收率高，大大降低了生產成本。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及制藥領域，具體的涉及一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法。
技術介紹
氮雜環丁烷類化合物作為醫藥中間體，被大量使用得到重視。近年來通過各種官能團修飾，已經成功的制備并試驗了大量新化合物，其中許多化合物具有良好的藥物活性。如1-二苯甲基-3-氨基氮雜環丁烷和1-二苯甲基-3-羥基-3-氨甲基氮雜環丁烷近年來已應用在一些抗菌性、抗抑郁類藥物合成中。其中，1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷也是較為重要的常用藥物中間體，其可以應用于RAK-4類抑制劑的合成。對于1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷的合成，文獻報道的是以1-芐基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，氫化和Boc保護制得。但是氫化反應雜亂，不易純化，最終產品的純化是通過柱層析的方法。或者以1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，氫化和Boc保護制得。但是副產品較多，且產品純化較麻煩，大大提高了生產成本，且產品收率也較低。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，該制備方法條件溫和，對設備要求低，且副產品較少，產品純化簡單，生產成本低，且收率得以提高。為實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由緩沖劑溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷；(2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸酐，室溫下反應6-12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷。作為上述技術方案的優選，步驟(1)中，所述緩沖劑為檸檬酸和冰醋酸的混合物，二者摩爾比為1：(2-5)。作為上述技術方案的優選，步驟(1)中，所述負載型鉑催化劑為以無機物為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑。作為上述技術方案的優選，所述無機物為二氧化硅或玻璃纖維。作為上述技術方案的優選，所述偶聯劑為γ-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、雙(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)多硫化物、β-(3,4-環氧環己基乙基)三甲氧基硅烷、N-二甲基氨基三甲氧基硅烷、γ-硫丙基三乙氧基硅烷、N-β-氨乙基-γ-氨丙基三甲氧基硅烷中的一種或多種混合。作為上述技術方案的優選，所述無機物載體與偶聯劑的質量比為(1-2)：1。作為上述技術方案的優選，步驟(1)中，所述1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為1：(0.1-0.5)：(0.05-0.15)：
(3-7)：(2-5)。作為上述技術方案的優選，步驟(2)中，所述3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為1：(3-10)：(1.5-3)：(1-2)。作為上述技術方案的優選，步驟(2)中，所述Boc酸酐的滴加速度為3-7ml/min。本專利技術具有以下有益效果：本專利技術以1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，經過兩步反應制得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，副產品較少，產率大大提高，且制備過程中所用溶劑少，能耗少，且制備工藝條件溫和，對設備要求低，大大降低了生產成本。具體實施方式為了更好的理解本專利技術，下面通過實施例對本專利技術進一步說明，實施例只用于解釋本專利技術，不會對本專利技術構成任何的限定。實施例1一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為1：0.1：0.05：3：2，負載型鉑催化劑為以二氧化硅為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯
劑的質量比為1：1；(2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以3ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應6h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為1：3：1.5：1。實施例2一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為1：0.5：0.15：7：5，負載型鉑催化劑為以玻璃纖維為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為2：1；(2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以7ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為1：10：3：2。實施例3一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為1：0.2：0.07：4：3，負載型鉑催化劑為以二氧化硅為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為1.2：1；(2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以4ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應7h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為1：5：2：1.2。實施例4一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，其本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種1?Boc?3?羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將1?二苯基?3?羥基氮雜環丁烷加入到由緩沖劑溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40?50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3?羥基氮雜環丁烷；(2)將步驟(1)制得的3?羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸酐，室溫下反應6?12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1?Boc?3?羥基氮雜環丁烷。
【技術特征摘要】
1.一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由緩沖劑溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷；(2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸酐，室溫下反應6-12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷。2.如權利要求1所述的一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述緩沖劑為檸檬酸和冰醋酸的混合物，二者摩爾比為1：(2-5)。3.如權利要求1所述的一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述負載型鉑催化劑為以無機物為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑。4.如權利要求3所述的一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征在于：所述無機物為二氧化硅或玻璃纖維。5.如權利要求3所述的一種1...
【專利技術屬性】
技術研發人員：胡海威，丁靚，閆永平，鄭輝，嚴輝，
申請(專利權)人：蘇州艾緹克藥物化學有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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