一種用于心血管疾病治療的固體口服型制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供了一種穩(wěn)定的固體口服型制劑，該固體口服型制劑含水量、雜質(zhì)1及總雜含量在特定范圍內(nèi)，綜合使得所述制劑具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，較現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的制劑更符合工業(yè)化生產(chǎn)及臨床使用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種穩(wěn)定性高的用于包括心衰在內(nèi)心血管疾病治療的固體口服型制劑及其制備方法。
技術(shù)介紹
心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)，是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動(dòng)耐量受限)，以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一(《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》)。自2005年以來(lái)，由于心血管病危險(xiǎn)因素的流行，我國(guó)心血管病的發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)增加的態(tài)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)心血管病患者約為2.9億人，其中心力衰竭病患約有450萬(wàn)人(《中國(guó)心血管病報(bào)告2013》)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是被證實(shí)能降低患者病死率的第一類(lèi)藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的首選藥物，依拉普利即為常用于臨床心衰治療的ACEI之一。化合物1是一種用于治療心衰的藥物，其分子量為957.99。該化合物由化合物2和化合物3通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的超分子絡(luò)合物(復(fù)合物)，具有血管緊張素受體阻斷和中性?xún)?nèi)肽酶抑制雙重作用。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與依拉普利治療組相比，化合物1使受試者因心力衰竭住院率下降了21％，并減少了心力衰竭的癥狀和身體限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面優(yōu)于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，其全球年銷(xiāo)售額峰值有望達(dá)到50-100億美元。可以看出，化合物1是一種極具市場(chǎng)潛力的抗心衰藥物，產(chǎn)品預(yù)計(jì)將于2015年下半年獲批上市。由于化合物1對(duì)水不穩(wěn)定，因此在制劑過(guò)程中應(yīng)盡量避免將化合物暴露于水，因此制劑工藝多采用干法工藝制備化合物1制劑。專(zhuān)利WO2009061713公開(kāi)了一種含有化合物1的固體口服型制劑，該制劑采用干法制粒工藝制備，具有溶出性能好的特點(diǎn)，符合臨床給藥要求。但是該干法制粒工藝僅考量了制劑的溶出性能，而對(duì)于制劑穩(wěn)定性則并未進(jìn)行研究。事實(shí)上，制劑穩(wěn)定性是影響臨床給藥的重要因素之一，也是影響制劑質(zhì)量及臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一，而對(duì)于有效成分穩(wěn)定性不高的制劑，需要尋找最有利于制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存的質(zhì)量狀態(tài)。因此尋找有利于化合物1固體口服型制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存的質(zhì)量狀態(tài)是現(xiàn)有技術(shù)需要解決的技術(shù)問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的第一個(gè)目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的含有化合物1的固體口服型制劑，該固體口服型制劑具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，較現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的制劑更符合工業(yè)化生產(chǎn)及臨床使用。本專(zhuān)利技術(shù)的上述有益效果通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種含有化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物1、填充劑、粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量為2.5％≤w％≤7.0％，雜質(zhì)1的含量低于1.0％，總雜含量低于1.3％。通常情況下，影響制劑穩(wěn)定性的因素很多，常見(jiàn)的影響因素有制劑質(zhì)量、雜質(zhì)含量、水份、儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存濕度等等，但對(duì)于特定產(chǎn)品，各影響因素對(duì)于質(zhì)量的影響程度存在差別，各因素之間也可能存在協(xié)同作用。在對(duì)化合物1固體口服型制劑的質(zhì)量考察過(guò)程中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于化合物1，當(dāng)固體口服型制劑同時(shí)滿(mǎn)足水份含量(w％)2.5％≤w％≤7.0％，雜質(zhì)1的含量低于1.0％，總雜含量低于1.3％時(shí)，所述固體口服型制劑可實(shí)現(xiàn)儲(chǔ)存穩(wěn)定性的優(yōu)化。具體的，當(dāng)其他條件趨于一致時(shí)，固體口服型制劑中水份含量2.5％≤w％≤7.0％，雜質(zhì)1的含量低于1.0％，總雜含量低于1.3％時(shí)，在加速儲(chǔ)存過(guò)程中，固體口服型制劑的雜質(zhì)增加相對(duì)緩慢，制劑吸潮或脫水速度減慢，且儲(chǔ)存過(guò)程中制劑顏色幾無(wú)改變。具體的，雜質(zhì)1是化合物2水解的產(chǎn)物，其可能是導(dǎo)致固體口服型制劑毒副作用的原因之一，且在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)有逐漸升高趨勢(shì)，因此，雜質(zhì)1是化合物1固體口服型制劑需要重點(diǎn)控制的雜質(zhì)之一。我們發(fā)現(xiàn)，固體口服型制劑中水份含量、雜質(zhì)1含量及總雜含量除各自影響制劑質(zhì)量外，三者之間亦存在協(xié)同作用，當(dāng)這三個(gè)值在特定值范圍時(shí)，雜質(zhì)1的增長(zhǎng)速率明顯趨緩，且在儲(chǔ)存過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生明顯的變色，有利于制劑穩(wěn)定性的最優(yōu)化。由于所述固體口服型制劑的批次間可能存在差別，因此所述水份含量可以是2.5％到7.0％任一數(shù)值，如：3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％等等；同理，所述雜質(zhì)1的含量也可以是1.0％以下的任一數(shù)值，如0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.01％等；同理所述總雜的含量也可以是1.3％以下的任一數(shù)值，如1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.01％等。優(yōu)選的，所述固體口服型制劑中水份含量(w％)3.0％≤w％≤6.0％；更優(yōu)選的，所述固體口服制劑中水份含量(w％)4.0％≤w％≤6.0％。如無(wú)特別說(shuō)明，本專(zhuān)利技術(shù)所述制劑水分含量(w％)均指代占片重的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。所述水份含量可以通過(guò)對(duì)原、輔料的含水量控制，也可以在包衣過(guò)程中通過(guò)烘干過(guò)程控制，也可以通過(guò)原輔料含水量和制劑工藝綜合控制。優(yōu)選的，所述雜質(zhì)1的含量低于0.8％，總雜的含量低于1.0％；更優(yōu)選的，所述雜質(zhì)1的含量低于0.3％，總雜的含量低于0.5％。本專(zhuān)利技術(shù)所述雜質(zhì)1及總雜的含量的計(jì)算均以占固體口服型制劑中有效成分的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)算。所述雜質(zhì)含量通過(guò)原料、處方和制劑工藝綜合控制。本專(zhuān)利技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)，對(duì)于化合物1，在任何處方、制劑工藝下，水份、雜質(zhì)1及總雜含量都是影響制劑質(zhì)量的重要因素。具體的，本專(zhuān)利技術(shù)所述的固體口服型制劑中，所述為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比例的混合。所述填充劑優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、山梨醇。當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5～3.0份，由于化合物1的常用規(guī)格為100mg和200mg，過(guò)多填充劑的使用使得最終制劑片重過(guò)大，降低了患者服用的順應(yīng)性，而過(guò)少填充劑的使用則不利于有效成分的合理分散及壓片成型，優(yōu)選的，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.6～2份，更優(yōu)選0.6～1份。如無(wú)特別說(shuō)明，本專(zhuān)利技術(shù)中化合物1的質(zhì)量均折干折純后計(jì)算，即以去除鹽及結(jié)晶水后有效成分的質(zhì)量計(jì)算。所述粘合劑選自聚維酮、高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合。粘合劑的使用在于使所述固體口服型制劑在制備過(guò)程中利于成型。優(yōu)選的，所述粘合劑選自高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一 種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.4份，所述粘合劑的用量可為0.02～0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。粘合劑的使用量存在選擇，過(guò)多粘合劑的使用使得所述固體口服型制劑硬度過(guò)大而不易崩解，而過(guò)少粘合劑的使用則無(wú)法達(dá)到粘合作用，不利于壓片成型，另外，過(guò)少粘合劑的使用也會(huì)使制劑崩解過(guò)快，不利于臨床給藥。優(yōu)選的，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.34份。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種含有如下式所示化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物1、填充劑、粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量范圍為2.5％≤w％≤7.0％，優(yōu)選3.0％≤w％≤6.0％，更優(yōu)選4.0％≤w％≤6.0％，雜質(zhì)1的含量低于1.0％，優(yōu)選低于0.8％，更優(yōu)選低于0.3％，總雜含量低于1.3％，優(yōu)選低于1.0％，更優(yōu)選低于0.5％。

【技術(shù)特征摘要】
2015.07.11 CN 20151040462781.一種含有如下式所示化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物1、填充劑、粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量范圍為2.5％≤w％≤7.0％，優(yōu)選3.0％≤w％≤6.0％，更優(yōu)選4.0％≤w％≤6.0％，雜質(zhì)1的含量低于1.0％，優(yōu)選低于0.8％，更優(yōu)選低于0.3％，總雜含量低于1.3％，優(yōu)選低于1.0％，更優(yōu)選低于0.5％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體口服型制劑，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5～3.0份，優(yōu)選0.6～2份。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述粘合劑選自聚維酮、高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.4份。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為0.03～0.4份。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.6～1份，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.34份，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為0.04～0.35份。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述固體口服型制劑進(jìn)一步含有助流劑，所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種
\t以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述助流劑的質(zhì)量份用量為0.002～0.05份。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述化合物1固體口服型制劑進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑,所述潤(rùn)...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：許文杰，葉冠豪，植建瓊，鄧運(yùn)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：凌莉，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：廣東;44