一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法技術(shù)方案

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該方法制備的凍干粉針劑組分簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請(qǐng)是申請(qǐng)人苗怡文提出的專利技術(shù)專利申請(qǐng)（專利技術(shù)名稱為：一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，申請(qǐng)?zhí)枮椋?015102479443，申請(qǐng)日為：2015年5月15日）的分案申請(qǐng)。
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，涉及一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法。
技術(shù)介紹
鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥和粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱為反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴芐基）氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開(kāi)了很多專利和文獻(xiàn)。專利ZL201210513123.6公開(kāi)了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特征衍射峰。專利ZL201210231927.7涉及一種無(wú)定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無(wú)定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無(wú)明顯的特征峰。專利申請(qǐng)201410071920.2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本專利技術(shù)的鹽酸氨溴索使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔崩解片中含有鹽酸氨溴索10～30重量份、填充劑50～80重量份、崩解劑10～15重量份、助流劑0.3～1.6重量份、潤(rùn)滑劑0.4～1.6重量份、矯味劑8～16重量份。鹽酸氨溴索難溶于水，對(duì)制劑的制備帶來(lái)很大困難，本專利技術(shù)提出了一種新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本專利技術(shù)提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的在于提供一種制備鹽酸氨溴索化合物晶體的方法，該方法制備的鹽酸氨溴索化合物晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本專利技術(shù)制備方法包括以下步驟：（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10-℃，在-10-℃靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。該鹽酸氨溴索化合物與甘露醇組成一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物；鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:3.5-10。優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:5.5-8。優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:6。所述的組合物的制備方法包括以下步驟：取上述鹽酸氨溴索化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康母事洞迹{(diào)節(jié)pH值，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。優(yōu)選的，以上所述調(diào)節(jié)pH為5.5-6.5。優(yōu)選的，以上所述低溫冷凍干燥過(guò)程為：預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min；升華：藥品凍結(jié)后，開(kāi)動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。下面對(duì)本專利技術(shù)的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明：本專利技術(shù)通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸氨溴索新晶型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本專利技術(shù)提出的新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本專利技術(shù)提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好。附圖說(shuō)明圖1為本專利技術(shù)實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖譜。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)的
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限定本專利技術(shù)的內(nèi)容。實(shí)施例1：鹽酸氨溴索晶體的制備（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10-℃，在-10-℃靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99.99%。實(shí)施例2：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：取本專利技術(shù)實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?05g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;升華：藥品凍結(jié)后，開(kāi)動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。實(shí)施例3：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：取本專利技術(shù)實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?65g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;升華：藥品凍結(jié)后，開(kāi)動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法，其特征在于：所述鹽酸氨溴索凍干粉針劑由鹽酸氨溴索、甘露醇組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu?Kα射線測(cè)量得到的X?射線粉末衍射圖如圖1所示；制備方法包括以下步驟：（一）所述鹽酸氨溴索晶體的制備（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2?甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2?甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；（2）控制溫度在35?45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3?4.5℃/min降溫至?10-℃，在?10-℃靜置5?7小時(shí)，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索晶體；（二）所述鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：取上述制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?65g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5?6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至?50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋，即得；所述冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為?50℃，時(shí)間為100min；升華：藥品凍結(jié)后，開(kāi)動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至?20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法，其特征在于：所述鹽酸氨溴索凍干粉針劑由鹽酸氨溴索、甘露醇組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；制備方法包括以下步驟：（一）所述鹽酸氨溴索晶體的制備（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10-℃，在-10-℃靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，真...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡廣花，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：苗怡文，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：山東;37