用于局部施用和經皮膚遞送肉毒桿菌毒素的組合物和方法技術

公開了用于經皮膚遞送肉毒桿菌毒素的改良制劑。該制劑包含，例如，與帶正電荷的主鏈非?共價連接的肉毒桿菌毒素，所述的主鏈具有分支或效應基團。制劑還包含分配劑、寡聚?橋或多聚陰離子橋，并可任選包含粘度改良劑。該制劑設計用于局部施用于患者的皮膚上并可用于處理皺紋、多汗癥和其它與健康相關的問題。用于施用的試劑盒也得以描述。

【技術實現步驟摘要】
本分案申請是基于申請號為201110324571.7，申請日為2006年3月3日，專利技術名稱為“用于局部施用和經皮膚遞送肉毒桿菌毒素的組合物和方法”的原始中國專利申請的分案申請；所述申請號為201110324571.7、申請日為2006年3月3日、專利技術名稱為“用于局部施用和經皮膚遞送肉毒桿菌毒素的組合物和方法”的原始中國專利申請為申請號為200680014839.4、申請日為2006年3月3日、專利技術名稱為“用于局部施用和經皮膚遞送肉毒桿菌毒素的組合物和方法”的原始中國專利申請的分案申請。本申請要求于2005年3月3日申請的美國暫時專利申請案No.60/658,434的優先權。美國專利申請No.60/658,434在這里通過全文引入作為參考。專利技術背景皮膚保護身體的器官免受外界環境威脅并用作維持體溫的恒溫器。它由幾個不同的層組成，每一層具有專門的功能。主要的層包括表皮層、真皮層和皮下組織。表皮層是在真皮層上的分層的上皮細胞，真皮層由結締組織組成。表皮層和真皮層都進一步由內層脂肪組織的皮下組織支持。表皮層(皮膚的最上層)只有0.1-1.5毫米厚(Inlander,Skin,New York,NY:People's Medical Society,1-7(1998))。它由角質形成細胞組成并基于它們的分化狀態分為若干層。表皮層可進一步分為角質層和有活力的表皮，表皮由顆粒狀melphigian和基底細胞組成。角質層是吸濕性的并且需要至少10％重量的水分來維持它的彈性和軟度。吸濕性可部分地歸因于角蛋白的持水能力。當角質層喪失它的軟度和彈性時，它變得粗糙和易裂，導致干性皮膚。緊接在表皮層下面的真皮層為1.5-4毫米厚。它是皮膚的三層中最厚的層。另外，真皮層還是大部分皮膚結構的所在地，包括汗腺和脂腺(其通過皮膚中稱為毛孔或粉刺的開口分泌物質)、毛囊、神經末梢，以及血液和淋巴管(Inlander,Skin,New York,NY:People'sMedical Society,1-7(1998))。但是，真皮層的主要成分是膠原蛋白和彈性蛋白。皮下組織是皮膚的最深層。它擔當用于身體熱量保存的隔熱體并擔當用于器官保護的減震器(Inlander,Skin,New York,NY:People’s Medical Society,1-7(1998))。另外，皮下組織還存儲脂肪用于能量儲備。皮膚的pH通常在5和6之間。該酸度是由于存在兩性氨基酸、乳酸，以及皮脂腺分泌的脂肪酸。術語“酸性外膜(acid mantle)”指在皮膚的大部分區域上水溶性物質的存在。皮膚的緩沖能力部分歸因于皮膚角質層中儲藏的這些分泌物。皮膚的其中一項主要功能是為可能對正常內環境穩定有害的水和物質的運輸提供一個屏障。如果沒有堅韌的、半滲透性的皮膚，身體將會迅速脫水。皮膚有助于防止有害物質進入身體。皺紋是衰老的一個指示跡象，可通過從環境損害積累的生物化學、組織學和生理學變化引起(Benedetto,International Journal of Dermatology,38:641-655(1999))。另外，存在能引起面部皺紋的特征性褶、溝和皺褶的其它次要因素(Stegman等，The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery,2nded.,St.Louis,MO:Mosby Year Book:5-15(1990))。這些次要因素包括皮膚受到重力的持續拉力、頻繁且持續的位置壓力(即在睡覺過程中)，以及由面部肌肉收縮引起的重復的面部運動(Stegman等，The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery,2nd ed.,St.Louis,MO:Mosby Year Book:5-15(1990))。已經采用不同的技術以可能減輕一些衰老跡象。這些技術從含有α羥酸和維生素A的面部增濕劑到手術操作以及注射神經毒素。例如，在1986年，Jean和Alastair Carruthers(由眼整形外科醫師和皮膚科醫師組成的夫妻團隊)開始發展A型肉毒桿菌毒素的美容用途，用于處理眉間區域中與運動相關的皺紋(Schantz and Scott,In Lewis GE(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum,New York:Academic Press,143-150(1981))。Carruthers將A型肉毒桿菌用于處理皺紋的使用導致他們在1992年開創性地發表了該方法(Schantz and Scott,In Lewis GE(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum,New York:Academic Press,143-150(1981))。到1994年，該小組報道了對面部上其它運動-相關皺紋的體驗(Scott,Ophthalmol,87:1044-1049(1980))。這接下來導致美容性A型肉毒桿菌處理時代的誕生。除了A型肉毒桿菌(botulinum)，存在血清學相關但不同的7種其它的肉毒桿菌毒素?？偟膩碚f，肉毒桿菌毒素(也稱為肉毒桿菌毒素或肉毒桿菌神經毒素)是通過革蘭氏陽性細菌肉毒桿菌(clostridium botulinum)產生的神經毒素。它們通過阻止突觸傳遞或釋放乙酰膽堿跨越神經肌接點來產生肌肉麻痹，并認為也可以以其它的方式起作用。它們的作用基本上阻斷了通常會引起肌肉痙攣或收縮的信號，導致麻痹。在這8種血清學相關的肉毒桿菌毒素中，有7種能引起麻痹，即肉毒桿菌神經毒素血清型A、B、C、D、E、F和G。這7種的每種通過類型特異性抗體的中和作用區分。但是，對于所有7種這些活性肉毒桿菌毒素血清型，肉毒桿菌毒素蛋白質分子的分子量都是約150kD。正如通過細菌釋放的，肉毒桿菌毒素是含有所討論的150kD肉毒桿菌毒素蛋白質分子連同相關非毒素蛋白質的復合體。A型肉毒桿菌毒素復合體可由梭菌屬細菌以900kD、500kD和300kD的形式產生。B和C型肉毒桿菌毒素顯然只作為700kD或500kD的復合體產生。D型肉毒桿菌毒素作為300kD和500kD的復合體產生。E和F型肉毒桿菌毒素只作為約300kD的復合體產生。據認為所述復合體(即分子量大于約150kD)含有非毒素血凝素蛋白質以及非毒素且無毒的非血凝素蛋白質。在攝入毒素時，這兩種非毒素蛋白質(其連同肉毒桿菌毒素分子一起構成了相關的神經毒素復合體)可用于提供對抗肉毒桿菌毒素分子變性的穩定性和當其被消化時保護其對抗消化性酸。另外，有可能較大的(大于約150kD分子量)肉毒桿菌毒素復合體可導致肉毒桿菌毒素以較慢的擴散速率離開肉毒桿菌毒素復合體的肌內注射位點。不同血清型的肉毒桿菌毒素在它們感染的動物種以及它們引起的麻痹的嚴重性和持續時間上不同。例如，如通過在大鼠中測量產生的麻痹速率，已經確定A型肉毒桿菌毒素比B型肉毒桿菌毒素有效500倍。另外，已經確定B型肉毒桿菌毒素在劑量為480U/kg(約為A型肉毒桿菌毒素的靈長類LD50的12倍)時在靈長類中是無毒的。由于肉毒桿菌毒素的分子大小和分子結構，它不能夠通過角質層和本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包含以下組分的組合物在制備藥物中的用途，所述組合物包含：肉毒桿菌毒素；載體，所述載體包含具有共價連接其上的帶正電荷的效應基團的帶正電荷的聚合主鏈；泊洛沙姆；皮膚病學或藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或介質；所述藥物用于局部施用于需要治療疼痛的受試者的受感染區域；其中，在所述組合物中，所述肉毒桿菌毒素與載體組分的帶正電荷的聚合主鏈非共價連接；且包含具有共價連接其上的帶正電荷的一個或多個效應基團的帶正電荷的聚合主鏈的載體組分是用于非共價連接肉毒桿菌毒素且遞送肉毒桿菌毒素至受感染區域從而治療受試者的疼痛的唯一需要的組分。

【技術特征摘要】
2005.03.03 US 60/658,4341.包含以下組分的組合物在制備藥物中的用途，所述組合物包含：肉毒桿菌毒素；載體，所述載體包含具有共價連接其上的帶正電荷的效應基團的帶正電荷的聚合主鏈；泊洛沙姆；皮膚病學或藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或介質；所述藥物用于局部施用于需要治療疼痛的受試者的受感染區域；其中，在所述組合物中，所述肉毒桿菌毒素與載體組分的帶正電荷的聚合主鏈非共價連接；且包含具有共價連接其上的帶正電荷的一個或多個效應基團的帶正電荷的聚合主鏈的載體組分是用于非共價連接肉毒桿菌毒素且遞送肉毒桿菌毒素至受感染區域從而治療受試者的疼痛的唯一需要的組分。2.根據權利要求1所述的用途，其中所述治療的疼痛選自神經性疼痛、偏頭痛、非偏頭痛或肌肉痙攣痛的一種或多種。3.根據權利要求2所述的用途，其中所述疼痛是神經性疼痛。4.根據權利要求2所述的用途，其中所述疼痛是偏頭痛。5.根據權利要求2所述的用途，其中所述疼痛是非偏頭痛。6.根據權利要求2所述的用途，其中所述疼痛是肌肉痙攣痛。7.根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物局部施用于患者的皮膚。8.根據權利要求1或2所述的用途，其中所述帶正電荷的聚合主鏈是多聚賴氨酸或聚乙烯亞胺(PEI)。9.根據權利要求8所述的用途，其中所述帶正電荷的聚合主鏈具有小于21,000的分子量。10.根據權利要求8所述的用途，其中所述帶正電荷的效應基團是經保護的寡聚精氨酸或TAT結構域。11.根據權利要求10的用途，其中所述組合物進一步包含粘度修飾劑或凝膠劑。12.根據權利要求11的用途，其中所述粘度修飾劑或凝膠劑是聚乙二醇(PEG)或羥丙基纖維素(HPC)。13.根據權利要求10的用途，其中所述帶正電荷的效應基團為選自以下的氨基酸序列：(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:2)、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:3)和(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:4)，其中下標p和q各自獨立地為0－20的整數。14.根據權利要求13的用途，其中所述帶正電荷的效應基團包括氨基酸序列(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:2)，其中下標p和q各自獨立地為0－20的整數。15.根據權利要求13的用途，其中所述帶正電荷的效應基團包括氨基酸序列(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:3)，其中下標p和q各自獨立地為0－20的整數。16.根據權利要求13的用途，其中所述帶正電荷的效應基團包括氨基酸序列(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:4)，其中下標p和q各自獨立地為0－20的整數。17.根據權利要求13的用途，其中下標p和q各自獨立地為0－8的整數。18.根據權利要求13的用途，其中下標p和q各自獨立地為2－5的整數。19.根據權利要求8所述的用途，其中所述帶正電荷的聚合主鏈是多聚賴氨酸，且所述帶正電荷的效應基團包括氨基酸序列(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q(SEQ ID NO:2)，其中下標p和q各自獨立地為2－5的整數。20.根據權利要求8所述的用途，其中所述帶正電荷的聚合主鏈是多聚賴氨酸，且所述帶正電荷的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·D·戴克，J·M·沃，
申請(專利權)人：雷文斯治療公司，
類型：發明
國別省市：美國;US