Schiglautone A衍生物的組合物用于制備抗心衰藥物制造技術

本發明專利技術涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物及其在制備抗心衰藥物上的用途。本發明專利技術公開了一種組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發明專利技術的組合物具有抗心衰作用，具有開發抗心衰藥物的價值。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
技術介紹
心衰(hear failure，HF)是指心臟功能異常導致心臟泵血量不能滿足組織代謝需要的一種病理生理狀態。病因是心臟負荷過重、心肌本身舒張受限，及任何原因導致的初始心肌損傷；而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心臟藥誘發加重HF。發病機理過去認為HF發生發展的機制是血流動力學異常；20世紀80年代后期認識到神經-內分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐漸明確了“心肌重塑”(remodelling)是導致心衰的發生發展的基本機制。心衰又分為急性心衰和慢性心衰。目前對于心衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時具有不可避免的毒副作用，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。本專利技術涉及的化合物I是一個2011年發表(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗心衰活性進行了評價，其具有抗心衰活性。
技術實現思路
本專利技術公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為15％和85％。本專利技術公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。藥效學實驗表明，本專利技術的組合物具有較好的抗心衰作用。本專利技術的藥學上可接受的鹽具有同樣的藥效。以下通過實施例對本專利技術作進一步詳細的說明，但本專利技術的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。具體實施方式實施例1 化合物Schiglautone A的制備化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發表的文獻(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的方法。實施例2 Schiglautone A的O-溴乙基衍生物(II)的合成將化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),5.53(s,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,4H),3.52(d,J＝10.8Hz,4H),2.96(s,1H),2.20(s,1H),2.16(s,2H),2.00(s,1H),1.84(d,J＝13.9Hz,4H),1.69(s,1H),1.58(dd,J＝22.2,8.5Hz,4H),1.51(s,1H),1.47(s,1H),1.26(dd,J＝9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,1H),1.08–0.98(m,4H),0.96-0.94(m,9H),0.94-0.85(m,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51(s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73(s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s),29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00(s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).HRMS(ESI)m/z[M-H]-calcd for C34H51Br2O6:715.2032；found 715.2027.實施例3 Schiglautone A的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物(III)的合成將化合物II(358mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg，2.5mmol)，碘化鉀(84mg，0.5mmol)和1H-四氮唑(1401mg，20mmol)，混合物加熱回流5h。反應結束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。因為互變異構作用，在反應條件下會生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產物。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v)，收集淡黃色集中洗脫帶，再將淡黃色洗脫帶濃縮，用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，依次收集兩個淡黃色的洗脫帶，濃縮前1個洗脫帶即得到化合物III的淡黃色固體(79.8mg,23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ16.29(s,1H),9.99(s,1H),9.93(s,1H),6.25(s,1H),5.76(s,1H),5.40(s,1H),4.57(s,1H),4.38(s,1H),4.32(s,1H),4.21(s,1H),3.96(d,J＝11.9Hz,4H),3.33(s,1H),2.55(s,1H),2.51(s,2H),2.39(s,1H),1.98(s,3H),1.82–1.76(m,3H),1.73(s,1H),1.65(d,J＝6.5Hz,2H),1.60(s,1H),1.53(s,1H),1.47–1.37(m,4H),1.30(s,1H),1.19(s,1H),1.10(t,J＝12.5Hz,3H),1.08(t,J＝12.5Hz,9H),1.03(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為15％和85％，

【技術特征摘要】
1.一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為15％和85％，2.如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為：將化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照質量百分數分別為15％和85％充分混合。3.如權利要求1所述的一種組合物在抗心衰藥物中的應用。4.如權利要求3所述的組合物在抗心衰藥物中的應用，其特征在于：所述心衰為急性心衰。5.如權利要求4所述的組合物在抗心衰藥物中的應用，其特征在于：所述組合物可以增加急性心衰的心臟做功。6....

【專利技術屬性】
技術研發人員：陸賢，
申請(專利權)人：南京廣康協生物醫藥技術有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32