本發明專利技術涉及有機合成和藥物化學領域。本發明專利技術公開并提供了一種由Schiglautone?A的O?(1H?四氮唑基)乙基與O?(苯并咪唑基)乙基衍生物按照質量比為65：35組成的組合物以及將上述化合物按照65：35的質量比進行混合從而制備本發明專利技術組合物的方法。藥理學實驗表明，本發明專利技術提供的這種組合物在20?ug/ml時能夠顯著抑制NIH/3T3增殖以及轉化生長因子?β1誘導的成纖維細胞增殖，具有抗肝纖維化的作用，因此本發明專利技術還提供了Schiglautone?A的O?(1H?四氮唑基)乙基與O?(苯并咪唑基)乙基衍生物按照質量比為65：35組成的組合物在制備抗肝纖維化藥物中的用途。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
技術介紹
肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發展的動態過程，表現為細胞外基質(ECM)大量合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內彌漫沉積。其起始于肝細胞(HC)壞死，隨之是炎癥反應、纖維生成介質釋放，肝星狀細胞(FSC)激活，最終以肝臟結締組織成分的合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預后的重要因素。過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長足進展，證實肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的。近年來陸續出現了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學藥、生物制劑、中藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏(劉平.加強抗肝纖維化作用機制的研究.中華肝病雜志，2005,8(13)：561)。目前防治肝纖維的關鍵是針對與肝星狀細胞激活相關的環節，主要是：減輕肝損傷；抑制星狀細胞激活，減少細胞外基質產生；調節細胞因子紊亂，促進活化肝星狀細胞凋亡；抑制肝臟成纖維細胞的增殖以及星狀細胞激活大量分泌誘導肝臟成纖維細胞的增殖。從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。本專利技術涉及的化合物I是一個2011年發表(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生 物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗肝纖維化活性進行了評價，其具有抗肝纖維化活性。由于肝臟星狀細胞的激活，從而引起了多種生長因子的大量分泌，這些生長因子會誘導肝臟成纖維細胞的快速增殖，從而加速纖維化，其中最重要的生長因子之一就是TGF。因此，篩選抗肝纖維化藥物的一個重要思路就是篩選能夠抑制肝臟成纖維細胞增殖的藥物或者篩選能夠抑制TGF等生長因子誘導的成纖維細胞的增殖，篩選常常在成纖維細胞上進行，NIH/3T3細胞是最常用的細胞株。
技術實現思路
本專利技術公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為65％和35％。本專利技術公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。藥效學實驗表明，本專利技術的組合物具有較好的抗肝纖維化作用。本專利技術的藥學上可接受的鹽具有同樣的藥效。進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗成纖維細胞增殖的活性，因此本專利技術的組合物有望被用于制備新型抗肝纖維化藥物。進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗生長因子誘導的成纖維細胞增殖的活性，組合物是一個極具開發潛力的化合物,它可直接用于相應疾病的治療以及相關藥物的制備。以下通過實施例對本專利技術作進一步詳細的說明，但本專利技術的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。具體實施方式實施例1化合物Schiglautone A的制備化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發表的文獻(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的方法。實施例2Schiglautone A的O-溴乙基衍生物(II)的合成將化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),5.53(s,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,4H),3.52(d,J＝10.8Hz,4H),2.96(s,1H),2.20(s,1H),2.16(s,2H),2.00(s,1H),1.84(d,J＝13.9Hz,4H),1.69(s,1H),1.58(dd,J＝22.2,8.5Hz,4H),1.51(s,1H),1.47(s,1H),1.26(dd,J＝9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,1H),1.08–0.98(m,4H),0.96-0.94(m,9H),0.94-0.85(m,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51(s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73(s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s),29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00(s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).HRMS(ESI)m/z[M-H]-calcd for C34H51Br2O6:715.2032；found 715.2027.實施例3Schiglautone A的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物(III)的合成將化合物II(358mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg，2.5mmol)，碘化鉀(84mg，0.5mmol)和1H-四氮唑(1401mg，20mmol)，混合物加熱回流5h。反應結束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。因為互變異構作用，在反應條件下會生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產物。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v)，收集淡黃色集中洗脫帶，再將淡黃色洗脫帶濃縮，用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，依次收集兩個淡黃色的洗脫帶，濃縮前1本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為65％和35％，
【技術特征摘要】
1.一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為65％和35％，2.如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為：將化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照質量百分數分別為65％和35％充分混合。3.一種如權利要求1所述的組合物在治療肝纖維...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陸賢，
申請(專利權)人：南京廣康協生物醫藥技術有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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