包含氧化的海藻酸鹽的生物磚及其用途制造技術

本發明專利技術涉及生物學，再生醫學，生物打印(例如3D生物打印)，組織工程學等技術領域。特別地，本發明專利技術涉及一種可用于生物打印(例如3D生物打印)和組織工程的生物磚，所述生物磚的至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽(例如氧化的海藻酸鈉和/或氧化的海藻酸鈣)，包含所述生物磚的組合物(例如生物墨汁)，所述生物磚的制備方法以及其用途，以及包含所述生物磚或者使用所述生物磚/生物墨汁構建的構建體(例如三維構建體)。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及生物學，再生醫學，生物打印(例如3D生物打印)，組織工程學等
特別地，本專利技術涉及一種可用于生物打印(例如3D生物打印)和組織工程的生物磚，所述生物磚的至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽(例如氧化的海藻酸鈉和/或氧化的海藻酸鈣)，包含所述生物磚的組合物(例如生物墨汁)，所述生物磚的制備方法以及其用途，以及包含所述生物磚或者使用所述生物磚/生物墨汁構建的構建體(例如三維構建體)。
技術介紹
在人體組織中，細胞按照一定的規則和順序進行排列與分布。不同功能的組織，其細胞排布不同。例如，構成上皮組織的上皮細胞呈單層緊密排列以保證其保護功能；肌細胞成條索狀排列以保證其收縮功能；神經細胞間平行排列或交織成網以增強其信息傳遞功能等。細胞排布的異常，表現為細胞形態、細胞間連接、細胞群整體功能的異常。各種組織器官的病理變化過程中均存在細胞排布異常，引起細胞功能異常并導致組織器官整體結構和功能的破壞。例如，肝臟腫瘤組織中肝細胞條索排布紊亂，無正常肝小葉結構；小腸上皮細胞排布紊亂引起細胞屏障作用受到破壞，腸道內毒素吸收增加并形成內毒素血癥；血管平滑肌細胞排布紊亂，引起血管順應性降低、彈性減弱、抗壓力能力減弱等。因此，實現對細胞的精確排布是人工構建組織器官的關鍵。3D生物打印技術是近幾年來興起的一項技術，其已被嘗試用于構建復雜的組織和器官。目前已報道了數種3D生物打印技術，其中最受關注的是，CYFUSE BIOMEDICAL KK公司提出的3D生物打印技術(下文簡稱為Cyfuse技術，參見例如美國專利申請US 14/126,681，以及
Organovo公司提出的3D生物打印技術(下文簡稱為Organovo技術，參見例如中國專利申請CN103946374A)。Cyfuse技術主要涉及以下步驟：構建細胞球，形成微型組織塊；通過“劍山”將不同的微型組織塊以特定的空間排布形式堆疊在一起，并進一步通過細胞自發融合的特性，將堆疊的微型組織塊連接在一起形成所需結構的組織。Organovo技術的基本原理如下：首先制備生物打印所需的生物墨汁(即，細胞)和生物紙(通常是凝膠)；然后，根據準備打印的組織或器官的3D模型，通過下述步驟使用生物墨汁和生物紙進行3D打印：(1)打印一層生物墨，即，將一層細胞置于另一層細胞或凝膠之上；(2)打印一張生物紙，即，將一層凝膠置于細胞上；(3)不斷重復步驟(1)和(2)，直至打印完成新組織或器官。然而，這些已知的生物打印技術也存在著顯著的缺陷。特別地，目前已經知曉的生物打印方法均無法實現對細胞的精確排布，從而也不能制造出具有精細結構的微組織團塊。與此同時，在目前已經知曉的生物打印方法中，所使用的細胞均缺乏力學保護。因此，當將細胞用于3D生物打印時，細胞易于因外界壓力或剪切力的傷害而受損或死亡。這大大限制了生物打印技術的應用。此外，一些已知的生物打印技術在構建微型組織塊時，需要使用大量細胞，這進一步嚴重限制了生物打印技術的應用。因此，目前已知的3D生物打印技術均無法實現以細胞數量可控、細胞精確排布的方式構建具有三維結構的復雜組織或器官，并且所制備三維構建體的細胞存活率較低，且尺寸受到了嚴重的限制。專利技術概述為了解決上述技術問題，本申請專利技術人開發了一種可用于打印組織或器官的基礎單元，生物磚。本專利技術的生物磚所包裹的細胞類型和細胞數目是可控的，并且生物磚本身的結構和尺寸也是可控的，從而其可用于制備標準化、可控化的生物墨汁，并且由此所制備的生物墨
汁可在生物打印過程中實現細胞的精確排布，實現組織或器官的精確生物打印。此外，本專利技術的生物磚還給細胞提供了有效的力學保護，從而確保了細胞在打印過程中存活率(達到90％以上)。本專利技術的生物磚可用作生物打印的基礎單元，并且還可用作研究工具。此外，非常重要的是，本專利技術的生物磚的至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽(例如氧化的海藻酸鈉和氧化的海藻酸鈣)，從而使得能夠對生物磚(或其殼層)的降解速度進行控制(例如，通過控制海藻酸鹽的氧化度)。這一技術效果是非常有利的。特別地，海藻酸鈉是一種天然多糖，其能夠在冷水或溫水中溶解，形成粘稠的、均勻的溶液；并且，能夠在鈣鹽溶液中容易地形成海藻酸鈣而沉積成型。因此，海藻酸鈉可用于各種細胞的包裹研究。然而，海藻酸鈉用作殼層/外殼用于培養細胞時，其降解速度較慢，這導致殼層/外殼的降解速度與包裹在其中的細胞生長速度不匹配，并進一步導致其他問題(例如，生物磚內大量增殖的細胞無法穿透殼層，無法與相鄰生物磚里的細胞形成緊密的相互作用，阻礙了微組織的形成)。在本申請中，專利技術人出人意料地發現，可使用氧化的海藻酸鹽(例如氧化的海藻酸鈉和氧化的海藻酸鈣)來制備殼層/外殼，并且可通過控制海藻酸鹽的氧化度來調節其降解速度，從而使殼層/外殼的降解速度與包裹在其中的細胞生長速度相匹配。因此，在一個方面，本專利技術提供了一種生物磚，其包括：細胞，包裹細胞的核層，和，封裝核層的殼層，其中所述核層和殼層各自獨立地由生物可降解材料制成，并且至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽。在本專利技術的某些優選實施方案中，所述核層和殼層中的生物可降解材料能夠減少或避免生物磚內的細胞在操作(例如生物打印)過程中遭受機械損傷，并且能夠提供物質(例如營養物質，細胞外基質，細胞因子，藥物活性成分等)的可控釋放，以促進細胞活性和功能(增殖、分化、遷移、分泌或新陳代謝)。此外，在本專利技術的某些優選實施方案中，至少一個包含氧化的海藻酸鹽的殼層能夠用于調控生物磚(或其殼層)的降解速度。在另一個方面，本專利技術提供了一種組合物(例如生物墨汁)，其包含本專利技術的生物磚，并且任選地，還包含載體(所述載體優選包含生物粘合劑)。在另一個方面，本專利技術提供了用于制備本專利技術的生物磚的方法，其包括下述步驟：(1)提供一種或多種核層材料，所述核層材料各自獨立地由生物可降解材料制成，并且各自獨立地包裹相同或不同的細胞或細胞組合；(2)提供一種或多種殼層材料，所述殼層材料各自獨立地由生物可降解材料制成，并且其中，至少一種殼層材料包含氧化的海藻酸鹽；(3)從步驟(1)所述的一種或多種核層材料中選擇一種核層材料，并將其顆粒化，從而獲得第一核層；(4)任選地，使用來自步驟(1)的一種核層材料或使用來自步驟(2)的一種殼層材料對前一步驟獲得的產物進行包被；(5)任選地，重復步驟(4)一次或數次；(6)使用來自步驟(2)的殼層材料對前一步驟的產物進行包被，從而產生所述生物磚，其中，步驟(4)-(6)使用的殼層材料中的至少一種包含氧化的海藻酸鹽。在另一個方面，本專利技術提供了用于制備本專利技術的生物磚的方法，其包括下述步驟：(1)將細胞與用于形成核層的生物可降解材料混合，以提供包裹細胞的核層材料；和(2)將核層材料顆粒化，并使用用于形成殼層的生物可降解材料進行包被，從而制備所述生物磚，其中所述用于形成殼層的生物可降解材料包含氧化的海藻酸鹽。在另一個方面，本專利技術提供了用于制備本專利技術的組合物(其例如為生物墨汁)的方法，其包括下述步驟：將本專利技術的生物磚與載體(所述載體優選包含生物粘合劑)混合。在另一個方面，本專利技術提供了一種構建體(例如三維構建體，組織前體，組織或器官)，其包含本專利技術的生物磚，或者使用本專利技術的生物
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【技術保護點】
一種生物磚，其包括：細胞，包裹細胞的核層，和，封裝核層的殼層；其中，所述核層和殼層各自獨立地由生物可降解材料制成，并且至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽；優選地，所述殼層不包含細胞；優選地，所述生物磚包括至少一個核層，例如1個、2個、3個、4個、5個或更多個核層；優選地，所述生物磚包括至少二個核層，并且各個核層各自獨立地由生物可降解材料制成，和/或，各個核層各自獨立地包裹相同或不同的細胞或細胞組合；優選地，所述生物磚包括至少一個殼層，例如1個、2個、3個、4個、5個或更多個殼層；優選地，所述生物磚的最外側包含至少一個殼層；更優選地，位于生物磚最外側的殼層包含氧化的海藻酸鹽；優選地，所述生物磚包括：一個核層和一個殼層；或者，一個核層和2個或更多個殼層；或者，2個或更多個核層和一個殼層；或者，至少2個核層和至少2個殼層；優選地，所述生物磚由內到外依次包括：核層和殼層；或者，核層、第一殼層、和第二殼層；或者，第一核層、第二核層、和殼層；或者，第一核層、第二核層、第一殼層、和第二殼層；或者，第一核層、第一殼層、第二核層、和第二殼層；優選地，所述生物磚具有一定的力學強度，從而能夠實現立體堆積；優選地，所述生物磚具有0.01?0.4GPa的硬度，例如0.01?0.02、0.02?0.03、0.03?0.04、0.04?0.05、0.05?0.06、0.06?0.07、0.07?0.08、0.08?0.09、0.09?0.1、0.1?0.15、0.15?0.2、0.2?0.3、0.3?0.4、0.01?0.4、0.01?0.05、0.05?0.1、0.1?0.2、0.2?0.4、0.05?0.15、或0.06?0.1GPa的硬度；和/或，具有0.01?100MPa的彈性模量，例如0.01?0.05、0.05?0.1、0.1?0.5、0.5?0.8、0.8?1、1?1.2、1.2?1.4、1.4?1.6、1.6?1.8、1.8?2、2?2.4、2.4?2.8、2.8?3.2、3.2?4、4?10、10?20、20?30、30?40、40?50、50?80、80?100、0.5?4、0.5?1、1?1.5、1.5?2、2?3、0.8?1.6、1.4?2.4、0.8?3.2、0.01?100、1?100、10?100、或0.5?50MPa的彈性模量。...

【技術特征摘要】
2015.04.07 CN 2015101609420;2015.10.22 CN 201510691.一種生物磚，其包括：細胞，包裹細胞的核層，和，封裝核層的殼層；其中，所述核層和殼層各自獨立地由生物可降解材料制成，并且至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽；優選地，所述殼層不包含細胞；優選地，所述生物磚包括至少一個核層，例如1個、2個、3個、4個、5個或更多個核層；優選地，所述生物磚包括至少二個核層，并且各個核層各自獨立地由生物可降解材料制成，和/或，各個核層各自獨立地包裹相同或不同的細胞或細胞組合；優選地，所述生物磚包括至少一個殼層，例如1個、2個、3個、4個、5個或更多個殼層；優選地，所述生物磚的最外側包含至少一個殼層；更優選地，位于生物磚最外側的殼層包含氧化的海藻酸鹽；優選地，所述生物磚包括：一個核層和一個殼層；或者，一個核層和2個或更多個殼層；或者，2個或更多個核層和一個殼層；或者，至少2個核層和至少2個殼層；優選地，所述生物磚由內到外依次包括：核層和殼層；或者，核層、第一殼層、和第二殼層；或者，第一核層、第二核層、和殼層；或者，第一核層、第二核層、第一殼層、和第二殼層；或者，第一核層、第一殼層、第二核層、和第二殼層；優選地，所述生物磚具有一定的力學強度，從而能夠實現立體堆積；優選地，所述生物磚具有0.01-0.4GPa的硬度，例如0.01-0.02、0.02-0.03、0.03-0.04、0.04-0.05、0.05-0.06、0.06-0.07、0.07-0.08、0.08-0.09、0.09-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2、0.2-0.3、0.3-0.4、0.01-0.4、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.2、0.2-0.4、0.05-0.15、或0.06-0.1GPa的硬度；和/或，具有0.01-100MPa的彈性模量，例如0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5、0.5-0.8、0.8-1、
\t1-1.2、1.2-1.4、1.4-1.6、1.6-1.8、1.8-2、2-2.4、2.4-2.8、2.8-3.2、3.2-4、4-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-80、80-100、0.5-4、0.5-1、1-1.5、1.5-2、2-3、0.8-1.6、1.4-2.4、0.8-3.2、0.01-100、1-100、10-100、或0.5-50MPa的彈性模量。2.權利要求1的生物磚，其中，所述核層能夠為細胞的生命活動提供微環境；優選地，所述核層各自獨立地由生物可降解材料制成，并且所述生物可降解材料是生物相容性的；優選地，用于制備核層的生物可降解材料是天然存在的(例如來源于動植物的天然存在的生物可降解材料)，人工合成的，重組產生的，經過改性的，或者其任何組合；優選地，用于制備核層的所述生物可降解材料包含天然存在的可降解聚合物，例如膠原蛋白，纖維蛋白，殼聚糖，海藻酸鹽，淀粉，透明質酸，層粘連蛋白，瓊脂糖，明膠，葡聚糖，以及其任意組合；經過改性的可降解聚合物，例如經過改性的海藻酸鹽，例如氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)；和/或，合成的可降解聚合物，例如聚磷腈，聚丙烯酸及其衍生物(例如聚甲基丙烯酸，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物)，聚乳酸(PLA)，聚羥基乙酸(PGA)，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，聚原酸酯(POE)，聚己內酯(PCL)，聚羥基丁酸酯(PHB)，聚氨基酸(例如聚賴氨酸)，可降解性聚氨酯，以及其任何組合；優選地，用于制備核層的所述生物可降解材料能夠被酶(例如細胞分泌的酶)所降解；優選地，所述核層的降解能夠提供維持或促進所述細胞的生命活動的營養物質；優選地，所述生物可降解材料選自膠原蛋白(例如I型，II型，III型膠原蛋白)、纖維蛋白、殼聚糖、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)、氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)、淀粉、透明質酸、層粘連蛋白、彈性蛋白、明膠、葡聚糖、聚氨基酸(例如聚賴氨酸)、瓊脂糖、可降解性聚氨酯或其任何組合；優選地，所述核層包含I型膠原蛋白和/或海藻酸鹽，例如包含I型膠原蛋白和海藻酸鈉；或者，包含層粘連蛋白；或者，包含淀粉；或者，包含可降解性聚氨酯；或者，包含海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)和氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)；優選地，所述核層為凝膠狀。3.權利要求1或2的生物磚，其中，所述生物磚具有選自下列的一個或多個技術特征：(1)所述生物磚中的所有殼層都包含氧化的海藻酸鹽，或者，位于最外側的殼層包含氧化的海藻酸鹽；(2)所述氧化的海藻酸鹽包含氧化的海藻酸鈉和/或氧化的海藻酸鈣；(3)所述氧化的海藻酸鹽的分子量為4kDa-1500kDa，例如4-10kDa、10-20kDa、20-30kDa、30-40kDa、40-50kDa、50-60kDa、60-70kDa、70-80kDa、80-90kDa、90-100kDa、100-200kDa、200-300kDa、300-400kDa、400-500kDa、500-600kDa、700-800kDa、800-900kDa、900-1000kDa、1100-1200kDa、1200-1300kDa、1300-1400kDa、或1400-1500kDa；(4)所述氧化的海藻酸鹽的G/M值為0.2-5，例如0.2-0.3、0.3-0.4、0.4-0.5、0.5-0.6、0.6-0.7、0.7-0.8、0.8-0.9、0.9-1.0、1.0-1.5、1.5-2.0、2.0-2.5、2.5-3.0、3.0-3.5、3.5-4.0、4.0-4.5、或4.5-5.0；(5)所述氧化的海藻酸鹽的氧化度為1-40％，例如1-2％、2-3％、3-4％、4-5％、5-6％、6-7％、7-8％、8-9％、9-10％、11-12％、12-13％、13-14％、14-15％、15-16％、16-17％、17-18％、18-19％、19-20％、20-25％、25-30％、30-35％、或35-40％；(6)所述氧化的海藻酸鹽的粘度為100-3000mPa·s，例如100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200、1200-1300、1300-1400、1400-1500、
\t1500-1600、1600-1700、1700-1800、1800-1900、1900-2000、2000-2100、2100-2200、2200-2300、2300-2400、2400-2500、2500-2600、2600-2700、2700-2800、2800-2900、或2900-3000mPa·s；(7)所述至少一個殼層包含1-25％(wt)的氧化的海藻酸鹽，例如，包含1-2％、2-3％、3-4％、4-5％、5-6％、6-7％、7-8％、8-9％、9-10％、10-15％、15-20％、20-25％(wt)的氧化的海藻酸鹽；(8)所述至少一個殼層包含氧化的海藻酸鹽(例如，上文所定義的氧化的海藻酸鹽)，以及海藻酸鹽(例如海藻酸鈉和/或海藻酸鈣)；其中，優選地，海藻酸鹽與氧化的海藻酸鹽的質量比為1:9至9:1，例如1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1；(9)所述至少一個殼層在不超過28天的時間內完全降解，例如，在不超過21天、不超過14天、不超過12天、不超過10天、不超過9天、不超過8天、不超過7天、不超過6天、不超過5天、不超過4天、不超過3天、或不超過2天的時間內完全降解；(10)所述至少一個殼層能夠為細胞的生命活動提供微環境。4.權利要求1-3任一項的生物磚，其中，除了所述的包含氧化的海藻酸鹽的至少一個殼層以外，所述生物磚還包含一個或多個額外的殼層；優選地，所述額外的殼層能夠為細胞的生命活動提供微環境；優選地，所述額外的殼層各自獨立地由生物可降解材料制成，并且所述生物可降解材料是生物相容性的；優選地，用于制備所述額外的殼層的生物可降解材料是天然存在的(例如來源于動植物的天然存在的生物可降解材料)，人工合成的，重組產生的，經過改性的，或者其任何組合；優選地，用于制備所述額外的殼層的所述生物可降解材料包含天然存在的可降解聚合物，例如膠原蛋白，纖維蛋白，殼聚糖，海藻酸鹽，淀粉，透明質酸，層粘連蛋白，瓊脂糖，明膠，葡聚糖，以及其任意組合；經過改性的可降解聚合物，例如經過改性的海藻酸鹽，例如氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)；和/或，合成的可降解聚合物，
\t例如聚磷腈，聚丙烯酸及其衍生物(例如聚甲基丙烯酸，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物)，聚乳酸(PLA)，聚羥基乙酸(PGA)，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，聚原酸酯(POE)，聚己內酯(PCL)，聚羥基丁酸酯(PHB)，聚氨基酸(例如聚賴氨酸)，可降解性聚氨酯，以及其任何組合；優選地，用于制備所述額外的殼層的所述生物可降解材料能夠被酶(例如細胞分泌的酶)所降解；優選地，所述額外的殼層的降解能夠提供維持或促進所述細胞的生命活動的營養物質；優選地，所述生物可降解材料選自膠原蛋白(例如I型，II型，III型膠原蛋白)、纖維蛋白、殼聚糖、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉或海藻酸鈣)、氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)、淀粉、透明質酸、層粘連蛋白、彈性蛋白、明膠、葡聚糖、聚氨基酸(例如聚賴氨酸)、瓊脂糖，或其任何組合；優選地，所述額外的殼層包含海藻酸鹽(例如海藻酸鈉或海藻酸鈣)，例如包含海藻酸鈣和明膠，任選地還包含彈性蛋白；或者，包含氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)；或者，包含海藻酸鹽(例如海藻酸鈉或海藻酸鈣)和氧化海藻酸鹽(例如氧化海藻酸鈉)；或者，包含海藻酸鹽(例如海藻酸鈉或海藻酸鈣)和瓊脂糖。5.權利要求1-4任一項的生物磚，其中，所述生物磚的殼層(例如，所述包含氧化的海藻酸鹽的至少一個殼層，和/或所述額外的殼層)具有選自下列的一個或多個技術特征：(1)所述殼層為包裹的細胞提供了力學保護；優選地，所述殼層各自獨立地具有0.01-0.4GPa的硬度，例如0.01-0.02、0.02-0.03、0.03-0.04、0.04-0.05、0.05-0.06、0.06-0.07、0.07-0.08、0.08-0.09、0.09-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2、0.2-0.3、0.3-0.4、0.01-0.4、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.2、0.2-0.4、0.05-0.15、或0.06-0.1GPa的硬度；和/或，具有0.01-100MPa的彈性模量，例如0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5、0.5-0.8、0.8-1、1-1.2、1.2-1.4、1.4-1.6、1.6-1.8、1.8-2、2-2.4、2.4-2.8、2.8-3.2、3.2-4、4-10、10-20、20-30、30-40、
\t40-50、50-80、80-100、0.5-4、0.5-1、1-1.5、1.5-2、2-3、0.8-1.6、1.4-2.4、0.8-3.2、0.01-100、1-100、10-100、或0.5-50MPa的彈性模量；(2)所述殼層各自獨立地為通透性的；例如，所述殼層對于水，氧氣，和營養物質(糖類例如葡萄糖，脂肪，蛋白質，氨基酸，短肽，礦物質，維生素，細胞因子，核苷酸)是通透性的；(3)所述殼層各自獨立地具有用于生物磚內外物質交換的通道或孔；優選地，通道的直徑為至少10、20、50、100、150、200、250、300、350、400、或500nm；優選地，所述孔的直徑為至少100、200、400、600、800、1000、1500、2000、4000、或5000nm；(4)所述殼層的厚度各自獨立地為0.1-50μm，例如0.1-0.5、0.5-1、1-2、2-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、0.1-1、1-5、1-10、5-10、10-20、10-30、5-20、或1-20μm；(5)所述殼層各自任選地經過處理(例如使用殼層固定液進行處理，例如，以改善殼層的力學性能)；更優選地，位于生物磚最外側的殼層經過處理(例如使用殼層固定液進行處理，例如，以改善殼層的力學性能)。6.權利要求1-5任一項的生物磚，其中，所述核層和/或殼層各自獨立地還包含額外的試劑，例如，營養物質、細胞外基質、細胞因子和/或藥物活性成分；優選地，所述額外的試劑能夠調控(例如促進)細胞的增殖、分化、遷移、分泌和/或新陳代謝；優選地，所述營養物質包括但不限于，核苷酸，氨基酸，多肽，碳水化合物(例如單糖，寡糖，多糖)，脂質，維生素；優選地，細胞外基質選自多糖，例如糖胺聚糖、蛋白聚糖；結構蛋白，例如膠原和彈性蛋白；粘著蛋白，例如纖粘連蛋白和層粘連蛋
\t白；優選地，所述細胞因子可以是用于調控細胞的增殖、分化、遷移、分泌和/或新陳代謝的細胞因子，包括但不限于：-與細胞生長相關的細胞因子，例如胰島素、類胰島素生長因子(如IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、轉化生長因子(如TGFα和TGFβ)、血管內皮生長因子、表皮生長因子、成纖細胞生長因子、血小板來源生長因子、骨肉瘤來源生長因子、生長激素釋放抑制因子、神經生長因子、白細胞介素(如IL-1、IL-1、IL-3)、紅細胞生長素、集落刺激因子、皮質醇、甲狀腺素，或其任何組合；-與細胞分化相關的細胞因子，例如Oct3/4，Sox2，Klf4，c-Myc，GATA4，TSP1，β-甘油磷酸鈉，地塞米松，維生素C，胰島素，IBMX，吲哚美鋅，血小板衍生生長因子BB(PDGF-BB)，5-氮雜胞苷，或其任何組合；-與細胞遷移相關的細胞因子，例如環磷酸腺苷，三磷酸磷脂酰肌醇，基質細胞衍生因子-1，N-鈣粘蛋白，核因子κB，骨連接素，血栓素A2，Ras，或其任何組合；和/或-與細胞新陳代謝相關的細胞因子，例如胰島素生長因子1、TRIP-Br2、DKK-1、sRANKL、OPG、T...

【專利技術屬性】
技術研發人員：康裕建，左瀟，
申請(專利權)人：四川藍光英諾生物科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：四川;51