本發明專利技術涉及一種周期素依賴性蛋白激酶抑制劑的結晶形式及其制備方法。具體而言，本發明專利技術涉及一種周期素依賴性蛋白激酶(CDK4&6)抑制劑的I型結晶及其制備方法。具體地，本發明專利技術涉及6?乙?；?8?環戊基?5?甲基?2?((5?(哌啶?4?基)吡啶?2?基)氨基)吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮(式(I)化合物)的I型結晶及其制備方法，所述結晶具有如圖1所示的X?射線粉末衍射圖譜。本發明專利技術所得到式(I)化合物的I型結晶具備良好的化學穩定性和晶型穩定性，并且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用于臨床治療。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及6-乙?；?8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮及其I晶型。根據本專利技術的方法制備獲得的式(I)化合物可用于乳腺癌的治療。
技術介紹
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高，頗具侵襲性，但病程進展緩慢，中國人口協會2010年2月1日在北京發布了《中國乳腺疾病調查報告》，報告顯示，我國城市地區乳腺癌的死亡率增長了38.91％，乳腺癌已經成為對婦女健康威脅最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌藥物至少有156種，其中68％為靶向治療藥物，大量研究發現腫瘤與細胞周期反常相關，腫瘤細胞中有絲分裂信號蛋白的大量突變和抗有絲分裂信號蛋白缺陷導致增殖紊亂；同時大部分腫瘤都存在基因組不穩定性(GIN)和染色體組不穩定性(CIN)，這三種基本的細胞周期缺陷都直接或間接由CDKs的失控引起。周期素依賴性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制劑日益成為熱門靶標。目前開發的一代二代CDK抑制劑很多，最受關注的二代藥物包括Pfizer公司和Onyx公司共同開發的CDK4&6抑制劑PD-0332991，其通過抑制CDK4&6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb復合物留滯在胞漿中，阻斷細胞周期的啟動。臨床試驗結果(NCT00721409)顯示，來曲唑單藥治療的患者的無進展存活期(Progression-free survival,PFS)為7.5月，而來曲唑和PD-0332991藥物聯用治療的患者其無進展存活期則延長至26.1月，這一顯著優勢獲得了廣泛關注，2013年初FDA在審核了這種藥物的中期結果后認為這可能是一種突破性的抗癌藥物。WO2014183520公開了與PD-0332991結構相似的CDK4&6抑制劑，具有顯著的CDK4&6的抑制活性和高度選擇性，其中包括如下化合物：但WO2014183520未深入研究該化合物的結晶形式。本領域技術人員公知，藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高并且具備良好化學穩定性的新晶型。
技術實現思路
本專利技術提供了6-乙?；?8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(如式(I)所示)，式(I)所示化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中的I型結晶的DSC圖譜顯示在289.22℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在4.91(17.99)，9.91(8.92)，10.53(8.39)，14.82(5.98)，16.04(5.52)，17.34(5.11)，18.51(4.79)，19.92(4.45)，21.19(4.19)，22.65(3.92)，24.15(3.68)，26.92(3.31)，和28.98(3.08)有特征峰。本專利技術還提供了制備6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的I型結晶的方法，所述方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的溶劑中，加入酸，溶清后加入堿，析晶，所述溶劑選自碳原子數小于等于3的醇類、酮類、腈類的任意一種或它們與水的混合溶劑；2)過濾結晶并洗滌，干燥。在優選的實施方案中所述酸為無機酸，優選為鹽酸；所述堿為無機堿，優選為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。在優選的實施方案中步驟1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或甲醇/水、乙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、異丙醇/水；優選乙醇。重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑加熱溶解后慢慢冷卻析晶，結晶完成后，經過濾干燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30～100℃左右，優選40～60℃的加熱條件下進行真空干燥，就能達到去除重結晶溶劑的效果。通過差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。按照本專利技術的方法制備的式(I)所示化合物I型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本專利技術的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。經研究表明，本專利技術制備的式(I)所示化合物的I型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定可重復可控，能夠適應于工業化生產。附圖說明圖1式(I)所示化合物I型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。圖2式(I)所示化合物I型結晶的DSC圖譜。具體實施方式以下將結合實施例更詳細地解釋本專利技術，本專利技術的實施例僅用于說明本專利技術的技術方案，并非限定本專利技術的實質和范圍。實驗所用的測試儀器1、DSC譜儀器型號：MettlerToledo DSC 1 Staree System吹掃氣：氮氣升溫速率：10.0℃/min溫度范圍：40-350℃2、X-射線衍射譜儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀射線：單色Cu-Kα射線(λ＝1.5406)掃描方式：θ/2θ，掃描范圍：2-40°電壓：40KV，電流：40mA實施例1取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按WO2014183520提供的方法制備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml乙醇，室溫下攪拌，然后滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶于4ml水)，加熱至60℃，溶清，滴入碳酸氫鈉溶液(1.21g，14.40mmol)(溶于40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。干燥得固體0.89g，收率為89.0％。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見圖1。該結晶在約4.91(17.99)，9.91(8.92)，10.53(8.39)，14.82(5.98)，16.04(5.52)，17.34(5.11)，18.51(4.79)，19.92(4.45)，21.19(4.19)，22.65(3.92)，24.15(3.68)，26.92(3.31)，和28.98(3.08)處有特征峰。DSC譜圖見圖2，有尖銳熔融吸熱峰289.22℃，將此晶型定義為I晶型。實施例2取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按實施例1制備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml甲醇，室溫下攪拌，然后滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶于4ml水)，加熱至60℃本文檔來自技高網...
【技術保護點】
如式(I)所示化合物的I型結晶，其特征在于：使用Cu?Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X?射線粉末衍射圖譜，所述結晶具有如圖1所示的X?射線粉末衍射圖譜，其中在約4.91(17.99)，9.91(8.92)，10.53(8.39)，14.82(5.98)，16.04(5.52)，17.34(5.11)，18.51(4.79)，19.92(4.45)，21.19(4.19)，22.65(3.92)，24.15(3.68)，26.92(3.31)，和28.98(3.08)有特征峰，
【技術特征摘要】
2015.04.22 CN 20151019399671.如式(I)所示化合物的I型結晶，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，所述結晶具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約4.91(17.99)，9.91(8.92)，10.53(8.39)，14.82(5.98)，16.04(5.52)，17.34(5.11)，18.51(4.79)，19.92(4.45)，21.19(4.19)，22.65(3.92)，24.15(3.68)，26.92(3.31)，和28.98(3.08)有特征峰，2.一種制備根據權利要求1所述的如式(I)所示化合物的I型結晶的方法，所述方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入...
【專利技術屬性】
技術研發人員：武乖利，郭昌山，邊林，盧韻，沈靈佳，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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