一種中性內肽酶抑制劑鹽晶型及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種化合物1鈣鹽的晶型及其制備方法，該化合物1鈣鹽晶型具有穩定性高、靜電效應低、流動性好等特點。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物化學領域，特別涉及一種中性內肽酶抑制劑鹽的晶型及其制備方法。
技術介紹
化合物1，化學名：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，是一種中性內肽酶抑制劑(NEPi)，臨床具有促尿鈉排泄和利尿作用。化合物2是由諾華公司研發的一種用于抗心衰的藥物，該化合物由纈沙坦和化合物1通過非共價鍵結合而成的超分子絡合物(復合物)，具有血管緊張素受體阻斷和中性內肽酶抑制雙重作用。已完成的臨床實驗結果表明，化合物2具有較依拉普利更好的臨床抗心衰效果，是一種極具市場潛力抗心衰藥物。已公開合成化合物2的方法中，可采用化合物1的游離酸，也可以采用化 合物1鹽。但是由于化合物1游離酸不易保存，而其鹽體現出更穩定的理化性質，使得其更適合用于生產，因此生產中采用化合物1鹽合成化合物2是一種更優的選擇，鈣鹽即是常用的鹽之一。中國專利ZL200680001733.0公開了化合物2的制備方法，實施例3使用化合物1鈣鹽為中間體制備化合物2。中國專利CN200780034141.3公開了一種化合物1鈣鹽的制備工藝路線，但卻未公開具體的制備方法，在藥品生產中，優勢晶型的使用有利于定量準確性的提高、合成工藝的簡化、生產環境的優化、終產品質量的控制等等。因此尋找化合物1鈣鹽的一種優勢晶型，使得其通過流動性、穩定性、溶解性等方面的優勢，達到定量準確性的提高、合成工藝的簡化、生產環境的優化、終產品質量的控制等效果，是現有技術需要解決的技術問題。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種化合物1鈣鹽的新晶型，該晶型具有穩定性高、流動性好等優勢，便于儲存及工業化生產。本專利技術通過對多個批次所述的化合物1鈣鹽新晶型進行X-射線粉末衍射(XRD)檢測，統計各衍射峰情況如下：本專利技術所述的化合物1鈣鹽新晶型，其X-射線粉末衍射(XRD)譜圖在2θ角為3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6處顯示有吸收峰(誤差范圍：±0.2)。所列吸收峰的相對吸收強度均可穩定在4％及4％以上，對于此類吸收峰，由于其峰形好、相對吸收強度強，受樣品、儀器及檢測條件影響較小，因 此穩定重復出現的幾率非常高，可作為所述化合物1鈣鹽新晶型的特征吸收峰。在前述的基礎上，本專利技術所述的化合物1鈣鹽新晶型，其XRD譜圖進一步在2θ角為6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3處顯示有吸收峰(誤差范圍：±0.2)。該系列吸收峰的相對吸收強度均可穩定在1％以上，對于此類吸收峰，由于其相對吸收強度較強，但會受到樣品、儀器及檢測條件的影響而出現波動，因此穩定重復出現的幾率相對更低。在前述的基礎上，本專利技術所述的化合物1鈣鹽新晶型，其XRD譜圖更進一步在2θ角為21.4、23.7、25.9、26.6、27.7處顯示有吸收峰(誤差范圍：±0.2)。該系列吸收峰的相對吸收強度低于1％，對于此類吸收峰，由于其相對吸收強度較弱，受樣品、儀器及檢測條件的影響較大甚至消失，因此穩定重復出現的幾率最低。具體的，綜合化合物1鈣鹽新晶型的多張XRD譜圖，其衍射峰情況如下(2θ值的誤差范圍為±0.2，d值的誤差范圍為±1.5)：更具體的，所述化合物1鈣鹽新晶型的XRD譜圖可如圖1、圖3、圖5任意一張所示。本專利技術所述的化合物1鈣鹽新晶型，其DSC譜圖顯示產品熔點/分解溫度在219.9℃附近(219.9±3℃)；具體的，其DSC譜圖在69.8±3、203.6±3、219.9±3℃ 處有吸熱峰；更具體的，本專利技術所述一種化合物1鈣鹽晶型具有如圖7所示的DSC譜圖；優選的，本專利技術所述的化合物1鈣鹽新晶型，其TG譜圖如圖8所示，可以看出其含有4.5％的水份，對應為兩個結晶水。需要注意的是，本專利技術所述化合物1鈣鹽新晶型可以占化合物1鈣鹽產品質量比的1～99％；例如，本專利技術所述化合物1鈣鹽新晶型占化合物1鈣鹽產品質量比的50％以上；例如，本專利技術所述化合物1鈣鹽新晶型占化合物1鈣鹽產品質量比的80％以上；例如，本專利技術所述化合物1鈣鹽新晶型占化合物1鈣鹽產品質量比的90％以上；例如，本專利技術所述化合物1鈣鹽新晶型占化合物1鈣鹽產品質量比的95％以上；前述化合物1鈣鹽新晶型在化合物1鈣鹽產品中的占比可以采用本領域常用的方法單獨/綜合檢測獲得，如以X-射線粉末衍射法為主，以DSC、IR等檢測方法輔助綜合判斷獲得。本專利技術的另一目的在于提供一種化合物1鈣鹽晶型的制備方法，采用如下所示工藝路線：所述制備方法包含下述步驟：(1)以A-1為原料，經酯化后、脫保護后得到A-2，再與丁二酸酐反應制備得到化合物1的醋酸異丙酯(IPAC)溶液；(2)在低于30℃的溫度下，向步驟(1)所得化合物1的IPAC溶液滴入1～1.1 當量1-2mol/L的氫氧化鈉水溶液，在40℃下攪拌成鹽；(3)分液、合并水相；(4)在70℃以上向(3)所得水相勻速、緩慢滴入0.75～0.95當量0.15～0.25g/mL的氯化鈣溶液；(5)保持90～95℃的溫度攪拌0.5-1小時后緩慢降至50℃以下，過濾后在50～60℃下真空干燥8～16小時，所得化合物1鈣鹽晶型。上述步驟(2)、(4)中所述當量均為相對于A-2的摩爾用量；所述氫氧化鈉水溶液可以一次性緩慢滴入，也可以分多次加入，如分兩次加入。將以上所得化合物1鈣鹽酸化后重復上述(1)～(5)步驟可以進一步提高化合物1鈣鹽純度，而所得化合物1鈣鹽的形態不變。上述方法涉及多個技術參數選擇，諸如氫氧化鈉用量及溶液濃度、氯化鈣用量及溶液濃度、析晶過程控制及溫度等，其目的在于制備得到本專利技術所述的化合物1鈣鹽的特定晶型。而現有技術(CN200780034141.3)僅提供工藝路線，且以穩定制備得到產率高、純度高的用于制備化合物2的化合物1鈣鹽中間體為目的。通過檢測發現，本專利技術所述化合物1鈣鹽晶型較現有技術產品具有更高的儲存穩定性，表現在常儲及高溫儲存過程中其形態和性質幾乎不發生改變；另外，所述靜電效應和流動性能也均優于現有技術產品，可知本專利技術所述化合物1鈣鹽晶型較現有技術產品更適用于工業化生產。與現有技術相比，本專利技術具有如下優勢：1、提供了一種化合物1鈣鹽新晶型，所述新晶型具有穩定性高、靜電效應小、流動性好等有益效果；2、提供了制備化合物1鈣鹽新晶型的方法，所述方法可以穩定的制備得到所述化合物1鈣鹽新晶型。附圖說明圖1實施例2所得化合物1鈣鹽晶型的XRD譜圖1圖2實施例2所得化合物1鈣鹽晶型同批次兩次重復檢測的XRD譜圖對比圖3實施例3所得化合物1鈣鹽晶型的XRD譜圖1圖4實施例3所得化合物1鈣鹽晶型同批次兩次重復檢測的XRD譜圖對比圖5實施例4所得化合物1鈣鹽晶型的XRD譜圖1圖6實施例4所得化合物1鈣鹽晶型同批次兩次重復檢測的XRD譜圖對比圖7實施例2所得化合物1鈣鹽晶型的DSC譜圖圖8實施例2所得化合物1鈣鹽晶型的TG譜圖圖9實施例2-4所得化合物1鈣鹽晶型XRD譜圖1的對比具體實施方式下面結合實施例和附圖對本專利技術作進一步詳細的描述，但專利技術的實施方式不限于此。其中，實施例中所述XRD的檢測條件為：銳影(Empyrean)，Cu靶Kα射線，電壓40kV，電本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖在2θ角為3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6處顯示有吸收峰，誤差范圍為±0.2，

【技術特征摘要】
2015.04.22 CN 20151019443591.一種化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖在2θ角為3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6處顯示有吸收峰，誤差范圍為±0.2，2.根據權利要求1所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖進一步在2θ角為6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3處顯示有吸收峰，誤差范圍為±0.2。3.根據權利要求1或2任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖進一步在2θ角為21.4、23.7、25.9、26.6、27.7處顯示有吸收峰，誤差范圍為±0.2。4.根據權利要求1-3任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖如下表所示，2θ值的誤差范圍為±0.2，d值的誤差范圍為±1.5，5.根據權利要求1-4任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖如圖1、圖3、圖5任意一張所示。6.根據權利要求1-5任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型DSC譜圖顯示產品熔點/分解溫度在219.9±3℃。7.根據權利要求1-6任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：許文杰，韓魁元，李松，華懷杰，植建瓊，
申請(專利權)人：深圳信立泰藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44