一種注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。所述的注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑含有雙氯芬酸0.01～2.5％，油性溶劑5～30％，乳化劑0.5～10％，助乳化劑0～5％，等滲調節劑0.5～8％，pH調節劑適量和注射用水。主要制備方法是分別制備油相溶液和水相溶液后，將油相溶液加入到水相溶液，攪拌制備初乳，調節pH值，經高壓均質機勻化后，滅菌，制備得乳劑。或勻化后加入凍干保護劑冷凍干燥除去水分，制備得干乳劑。制備的乳劑和干乳劑復溶后粒度均勻，質量穩定，易于工業化生產，適宜于非腸道給藥，可減少或避免腸道給藥及普通注射液引起的副作用，提高藥物的生物利用度和患者順應性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制劑
，具體涉及一種雙氯芬酸乳劑和干乳劑、其制備方法及使用方法。
技術介紹
非胃腸道給藥，特別是靜脈給藥是藥物進入體內的重要途徑之一。水難溶性藥物直接注射副作用較大，可能導致溶血、靜脈炎等，制成乳劑可以消除或減輕這些副作用，并可明顯增加水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，增加不穩定性藥物的穩定性，并控制藥物的釋放。雙氯芬酸，屬于非甾體抗炎藥，主要作用機制是抑制前列腺素合成酶，使前列腺素生物合成受阻，具有抗炎、鎮痛及解熱作用。用于風濕性關節炎、粘連性脊椎炎、非炎性關節痛、關節炎、非關節性風濕病、非關節性炎癥引起的疼痛，各種神經痛、癌癥疼痛、創傷后疼痛及各種炎癥所致發熱等。雙氯芬酸為一種新型的強效消炎鎮痛藥，既可口服又能注射，其鎮痛、消炎及解熱作用比吲哚美辛強2～2.5倍，比阿司匹林強26～50倍。腹痛，腹瀉，惡心，消化不良，腹脹，嘔吐，胃炎，便秘等。雙氯芬酸幾乎不溶于水，其鈉鹽在水中略溶，其鉀鹽在水中微溶。制備成普通注射液需要使用增溶劑、助溶劑等增加其溶解度，但會出現結晶析出、顏色變化和含量下降等問題；而且會增加注射的安全性風險，伴有靜脈后遺癥、高溶血性和過敏等，且注射部位會腫痛；含有鈉或鉀，會引起電解質紊亂，對于對鈉鹽和鉀鹽攝入有限制的患者也不適用。同時，市售雙氯芬酸注射液的pH也較高。雙氯芬酸鈉注射液注射部位疼痛一方面是由于注射體積相對較大，另一方面是注射液中含有較高含量的丙二醇(18～40％)。上述溶解度問題限制了其胃腸道外給藥，包括靜脈內給藥。本專利技術主要利用其水溶性較差的性質，制備成一種水包油型乳劑，不適用增溶劑和助溶劑等，可以以非腸道給藥的方式，在發揮其藥效的同時減小或者避免其副作用，提高藥物的生物利用度和患者的順應性。
技術實現思路
注射用雙氯芬酸乳劑由活性成分和藥用輔料組成：活性成分為雙氯芬酸；藥用輔料包括：油相溶劑、乳化劑、助乳化劑、pH調節劑、等滲調節劑；每1000ml藥液中以質量體積百分比計算，各組分的含量分別為：注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：(1)取處方量的油相溶劑，置適當容器中，恒溫水浴加熱至60～80℃，加入乳化劑和助乳化劑，高速攪拌至完全溶解；放冷至室溫，再加入處方量活性成分，高速攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。(2)另取注射用水適量，加入滲透壓調節劑，置適量容器中，攪拌混合均勻，得水相溶液。(3)在30～60℃，5000～10000rpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合均勻，得初乳。(4)初乳經300～1000bar高壓均質機反復均質，pH調節劑調節pH值至5.0～9.0，加注射用水至處方量，得白色均勻乳狀液體。(5)用0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，通入氮氣，密封。121℃高壓滅菌15min或者115℃高壓滅菌30min，即得。其中：油性溶劑為植物油類、中鏈甘油三酯類中的一種或多種按任意比例的混合物。乳化劑為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆、聚乙二醇類中的一種或多種按任意比例的混合物。輔助乳化劑為膽固醇、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、油酸、油酸鈉、甘氨膽酸鈉中的一種或多種按任意比例的混合物。等滲調節劑為甘油、丙二醇、葡萄糖、麥芽糖、麥芽糊精的一種或多種按任意比例的混合物。pH調節劑為鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、甘氨酸、賴氨酸中的一種或多種按任意比例的混合物。步驟(4)中所得的白色乳狀均勻液體加入凍干保護劑，過0.22μm微孔濾膜，分裝后進行冷凍干燥，充氮，封口，滅菌，即制成注射用雙氯芬酸凍干乳劑；凍干保護劑與乳劑中油相的重量百分比為0.5～5。凍干保護劑為乳糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐的一種或多種按任意比例的混合物。制備的注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑適宜于以非腸道方式給藥，如靜脈、皮下、肌肉注射等給藥方式。附圖說明圖1是以實施例1制備的注射用雙氯芬酸乳劑(室溫25℃±2℃，相對濕度60％±10％)穩定性0月粒徑分布圖。圖2是以實施例1制備的注射用雙氯芬酸乳劑(室溫25℃±2℃，相對濕度60％±10％)穩定性12月粒徑分布圖。具體實施方式實施例1注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：(1)稱取大豆油200g，置500ml燒杯中，恒溫水浴加熱至80℃，加入蛋黃卵磷脂12g和油酸鈉1g，4000rpm攪拌20mi n，至溶解；放冷至室溫，再加入雙氯芬酸23.5g，4000rpm攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。(2)另取注射用水700ml，加入甘油22g，置2L燒杯中，4000rpm攪拌混合10min，得水相溶液。(3)在50℃條件下，8000rpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合，得初乳。(4)初乳經500bar高壓均質機反復均質3次，0.1M氫氧化鈉和鹽酸溶液調節pH值至6.5～7.5，加注射用水至處方量，500bar高壓均質機2次，得白色均勻乳狀液體。(5)用0.22μm微孔濾膜過濾，50ml注射液瓶灌裝，裝量50ml，通入氮氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封。115℃高壓滅菌30min，即得注射用雙氯芬酸乳劑。(6)取步驟4白色乳狀液體200ml，加入乳糖20g，4000rpm攪拌20min，至溶解；用0.22μm微孔濾膜過濾，2ml西林瓶灌裝，裝量1ml，按凍干程序進行冷凍干燥除去水分，充氮氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封，即得注射用雙氯芬酸干乳劑。注射用雙氯芬酸乳劑的平均粒徑190.5nm，Zeta電位為-34.9mv，pH為6.94，雙氯芬酸含量為23.4mg/ml。注射用雙氯芬酸干乳劑，0.9％氯化鈉注射液或滅菌注射用水復溶成乳劑，各項指標與乳劑基本相同。實施例2注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：(1)稱取大豆油200g，置500ml燒杯中，恒溫水浴加熱至80℃，加入蛋黃卵磷脂10g、泊洛沙姆188 5g和油酸鈉1g，4000rpm攪拌20min，至溶解；放冷至室溫，再加入雙氯芬酸23.5g，4000rpm攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。(2)另取注射用水700ml，加入甘油22g，置2L燒杯中，4000rpm攪拌混合10min，得水相溶液。(3)在50℃條件下，8000rpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合，得初乳。(4)初乳經500bar高壓均質機反復均質3次，0.1M氫氧化鈉和鹽酸溶液調節pH值至6.5～7.5，加注射用水至處方量，500bar高壓均質機2次，得白色均勻乳狀液體。(5)用0.22μm微孔濾膜過濾，50ml注射液瓶灌裝，裝量50ml，通入氮氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封。115℃高壓滅菌30min，即得。(6)取步驟4白色乳狀液體200ml，加入甘露醇10g，4000rpm攪拌20min，至溶解；用0.22μm微孔濾膜過濾，2ml西林瓶灌裝，裝量1ml，按凍干程序進行冷凍干燥除去水分，充氮氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封，即得注射用雙氯芬酸干乳劑。注射用雙氯芬酸乳劑的平均粒徑169.2nm，Zeta電位為-36.6mv，pH為6.98，雙氯芬酸含量為23.5mg/ml。注射用雙氯芬酸干乳劑，0.9％氯化鈉注射本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種注射用雙氯芬酸乳劑，該乳劑由活性成分和藥用輔料組成；所述的活性成分為雙氯芬酸；所述的藥用輔料包括：油相溶劑、乳化劑、助乳化劑、pH調節劑、等滲調節劑。

【技術特征摘要】
1.一種注射用雙氯芬酸乳劑，該乳劑由活性成分和藥用輔料組成；所述的活性成分為雙氯芬酸；所述的藥用輔料包括：油相溶劑、乳化劑、助乳化劑、pH調節劑、等滲調節劑。2.每1000ml藥液中以質量體積百分比計算，各組分的含量分別為：所述注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：(1)取處方量的油相溶劑，置適當容器中，恒溫水浴加熱至60～80℃，加入乳化劑和助乳化劑，高速攪拌至完全溶解；放冷至室溫，再加入處方量活性成分，高速攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。(2)另取注射用水適量，加入滲透壓調節劑，置適量容器中，攪拌混合均勻，得水相溶液。(3)在30～60℃，5000～10000rpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合均勻，得初乳。(4)初乳經300～1000bar高壓均質機反復均質，pH調節劑調節pH值至5.0～9.0，加注射用水至處方量，得白色均勻乳狀液體。(5)用0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，通入氮氣，密封。121℃高壓滅菌15min或者115℃高壓滅菌30min，即得。3.如權利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于：所述油性溶劑為植物油類、中鏈甘油三酯類中的一種或多種按任意比例的混合物。4.如權利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于：所述乳化劑為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、磷脂酰膽...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張勝華，楊艷麗，徐寧，
申請(專利權)人：蘇州朗易生物醫藥研究有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32