本發明專利技術涉及一種指甲油，其基本上由作為抗真菌劑的環匹羅司、作為成膜劑的羥丙基殼聚糖、作為溶劑的水和低級烷醇組成。本發明專利技術還涉及這種指甲油用于治療甲真菌病的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種指甲油，其基本上由作為抗真菌劑的環匹羅司(ciclopirox)、作為成膜劑的羥丙基殼聚糖、作為溶劑的水和低級烷醇組成。本專利技術還涉及這種指甲油用于治療甲真菌病的用途。
技術介紹
甲真菌病是一種指甲的感染，其代表世界上最常見的指甲疾病。在上世紀初，這種真菌感染仍然被認為相當罕見，但在上世紀的最后十年期間，其流行率急劇增加，在美國(高達一般人群的40％)和歐洲(接近特定人群的30％)達到非常高的比例(Baran R,Hay R,Haneke E,Tosti A(Eds),Epidemiology.In:Onychomycosis-the current approach to diagnosis and therapy.London,Martin Dunitz,1999:6-9頁)。目前，甲真菌病代表所有指甲疾病的約50％。其是主要由皮膚真菌，如紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、須毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、和絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)引起的指甲的真菌疾病，并且在腳趾甲上比在手指甲上更加常見。兩種性別的感染似乎是相同的。甲真菌病可能在任何年紀發生，但罕見于青春期前，并且已報道在老年人口中有增加的發生率。甲真菌病的危險因素是糖尿病、指甲銀屑病、多汗癥、受損的外周循環、指甲外傷、足癬和免疫缺陷(Tosti A,Hay R,Arenas-Guzmán R,Patients at risk of onychomycosis–risk factor identification and active prevention.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2005,19:13–16)。這種難以根除且經常復發的疾病的藥物治療是通過口服抗真菌劑或者通過局部施用具有抗真菌劑作為活性成分的含藥物指甲油完成的。在批準用于口服施用的抗真菌劑當中，特比萘芬被認為是世界上用于甲真菌病的黃金標準，并且特比萘芬被報道在38％的患者中實現徹底治愈。特比萘芬是一種對皮膚真菌和霉菌具有強烈活性的抗真菌劑。據報道伊曲康唑和氟康唑效果較弱。但特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑這些藥物均不能避免罕見但嚴重的、有時致命的不良事件(Ajit C,Suvannasankha A,Zaeri N,Munoz SJ,Terbinafine-associated hepatotoxicity.Am J Med Sci.2003；325:292-5；L,Spigset O.Heart failure induced by non-cardiac drugs.Drug Saf.2006；29:567-86)。患者在指甲感染的治療中冒著威脅生命的不良反應的風險是不能接受的。在甲真菌病的處理中仍然存在大量的醫療需求，以發現能夠改善有效率且同時降低毒性風險的治療。如果含藥物指甲油形式的局部產品能夠使抗真菌劑與指甲接觸足夠的時間，使其滲透指甲薄層(lamina)以到達指甲結構下面，進入甲床(這里有病原真菌的菌絲)中，則該局部產品可以解決問題。將特比萘芬配制為直接應用于受感染區域的局部組合物的嘗試未能達到預期的效果(Elewski B,Ghannoum MA,Mayser P等人Efficacy,safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis:results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2011,DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x)。使用基于阿莫羅芬(amorolphine)作為抗真菌活性成分的指甲油的局部治療在歐洲被批準，而在美國未被批準，但是在目前見于科學文獻中的單獨對照隨機研究中，在被納入研究的患有甲真菌病的超過500位患者的群體當中，其在完全治愈率方面的功效為受治療的患者的1％以下(已經引用的Elewski B.等人)。在幾個國家中噻康唑(Tioconazole)的溶液被批準用于甲真菌病的局部治療，但是這種產品沒有對照隨機研究，因此并不清楚其功效。在甲真菌病的治療中，被對照隨機研究證明具有功效的唯一市售可得的抗真菌劑為環匹羅司，其為一種具有廣譜抗真菌活性的羥基-吡啶酮衍生物(Subissi A.等人Ciclopirox-Recent Nonclinical and Clinical Data Relevant to its Use as a Topical Antimycotic Agent.Drugs 2010；70(16):2133-2152)。這種抗真菌劑或其乙醇胺鹽已被用在不同的組合物中，所述組合物被公開在甲真菌病中使用。WO00/15202描述了用于在指甲上應用的局部產品，其可以用于治療甲真菌病。那些產品不含水，并且含有一種或多種活性劑(其中有環吡酮胺(ciclopirox olamine))、作為載體的乳酸的C1至C4烷基酯、酒石酸或檸檬酸、至少一種潤濕劑和任選地生理學上可接受的賦形劑。WO/9939680公開了一種適合于治療甲真菌病的抗真菌指甲油，其包含聚丙烯酸聚合物、有效量的環匹羅司和其藥物鹽。這種油的特征在于水不溶性成膜聚合物，所述聚合物通過形成堅硬、透明且防水的膜保護受治療的指甲。在EP-A-226984中描述了一種抗真菌指甲油，其含有環匹羅司鹽，以及水不溶性成膜劑、生理學上可接受的溶劑和添加劑。Penlac指甲油(PDR 2003)是一種局部溶液，其在由乙酸乙酯、異丙醇和作為成膜劑的異丙醇中的聚[甲基乙烯基醚/馬來酸]丁基單酯組成的溶液基質中含有8％環匹羅司。在甲真菌病的治療中，發現Penlac指甲油優于安慰劑。Gupta等人報道了具有相同實驗設計的、使用Penlac進行的兩項關鍵的美國研究。這兩項研究的合并的結果分別顯示了34％的真菌學治愈(相比于安慰劑的10％)(p<0.001)，以及7％的治療治愈(相比于1％)(p<0.001)。(Gupta AK,Malkin KF.Ciclopirox nail lacquer and podiatric practice.J Am Podiatr Med Assoc.2000；90(10):502-7)WO02/07683A1公開了抗真菌指甲油組合物，其含有抗真菌劑、選自羥烷基和羧烷基殼聚糖的水溶性聚合成膜劑、乙酸乙酯(作為滲透增強劑)、鯨蠟硬脂醇(作為塑化劑)、乙醇和水。在人指甲滲透模型中，這種組合物相比于Penlac實現了對指甲更好的滲透(Monti D,Saccomani L,Chetoni P等人Drug Dev Ind Pharm.2005Jan；31(1):本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種組合物，其基本上由以下組成：a)按重量計至少約7％的量的環匹羅司和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，b)羥丙基殼聚糖；c)水；d)至少一種C1?C4?烷醇；所述組合物不含有塑化劑和/或滲透增強劑。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.02.21 EP 14156113.41.一種組合物，其基本上由以下組成：a)按重量計至少約7％的量的環匹羅司和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，b)羥丙基殼聚糖；c)水；d)至少一種C1-C4-烷醇；所述組合物不含有塑化劑和/或滲透增強劑。2.根據權利要求1所述的組合物，其中環匹羅司或其藥學上可接受的鹽以按重量計7％至9％的量存在。3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述C1-C4-烷醇為乙醇。4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述藥學上可接受的鹽為環吡酮胺。5.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于其進一步包含其他賦形劑和/或佐劑。6.根據權利要求5所述的組合物，其中所述其他賦形劑和/或佐劑以不高于組合物的8％w/w的量存在。7.根據權利要求1所述的組合物，其基本上由以下組成：a)以組合物的重量計7至9％的量的環匹羅司和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，b)以組合物的重量計0.1至4％的量的羥丙基殼聚糖，c)以組合物的重量計10.0至30.0％的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：F·麥蘭德，D·切里亞尼，G·約布，S·薩爾諾，
申請(專利權)人：波利化學公司，
類型：發明
國別省市：盧森堡;LU
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