鹽酸二甲雙胍緩釋片劑及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。該鹽酸二甲雙胍緩釋制劑組成為由片心與緩釋包衣組成。本發明專利技術所制備的鹽酸二甲雙胍緩釋片劑可解決鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部突釋以及吸收窗窄的問題，在10小時內緩慢釋放，釋放平穩，并能有效吸收利用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種緩釋片劑及其制備方法，具體的涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片劑及其制備方法，屬于醫藥

技術介紹
鹽酸二甲雙胍(Metformin hydrochloride)，化學名為1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽，分子式C4H11N5·HCl，分子量為165.63；白色結晶或結晶性粉末，無臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶。鹽酸二甲雙胍是雙胍類降血糖藥，由于藥物不良反應較小，廣泛應用于2型糖尿病的治療。鹽酸二甲雙胍為極易水溶性藥物(在25℃下，溶解＞300mg/mL)，普通片劑需要每日服用2～3次，臨床上應用二甲雙胍需要大劑量反復用藥以維持有效血藥濃度(每日3次，每次500mg)，易造成體內血藥濃度波動大，引起不良反應，同時，由于鹽酸二甲雙胍對小腸下段和大腸的穿透能力很差，吸收部位主要集中在小腸上段，導致生物利用度低，鹽酸二甲雙胍普通片劑的絕對生物利用度為40～60％，并隨著劑量的增加而下降。為解決鹽酸二甲雙胍絕對生物利用度低的問題，需要設計出一種藥物片劑，其需要同時解決以下問題，第一，鹽酸二甲雙胍在胃部遇到大量水的環境中，不因其高溶解度而發生迅速的釋放；第二，鹽酸二甲雙胍在適于吸收的小腸上部能保留較長時間以便充分吸收；第三，促進鹽酸二甲雙胍在小腸中下部的吸收，延長吸收時間，增加鹽酸二甲雙胍在胃腸道的吸收窗。現有技術中已出現了多種鹽酸二甲雙胍緩控釋片劑的技術方案。CN1295467A公開了一種高溶解性藥物的雙相控釋遞送系統，其包含(1)內部固體顆粒相，和(2)外部固體連續相，其中內部固體顆粒相的顆粒分散和包埋在所述外部固體連續相中，所述內部固體顆粒相包含(a)具有高水溶解度的藥物；和(b)緩釋材料，外部固體連續相包含緩釋材料。該片劑可以在6小時內緩慢釋放，每天給藥1次，上市產品即按照該專利的技術方案制備而成。CN103239424A公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋微丸膠囊，其由鹽酸二甲雙胍囊心、微丸包衣、腸溶膠囊殼組成，其中囊心的賦形劑為微晶纖維素、乳糖、木糖醇、甘露醇、水中的其中一種或幾種，采用丙烯酸樹脂類高分子、滑石粉等制成緩釋包衣。CN103040761A同樣公開了一種鹽酸二甲雙胍微丸膠囊，其中緩釋小丸由含藥丸心和緩釋包衣層制成，其中含藥丸心包含主藥、填充劑、粘合劑、潤濕劑和抗粘劑，緩釋包衣層包含脂質材料和致孔劑，所述致孔劑選自甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羥丙甲纖維、聚甲基丙烯酸酯類、苯二甲酸纖維素類的任何一種或兩種以上混合物。CN101785763公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，由鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，以樹脂的乙醇溶液為粘合劑制備而成。其中，聚丙烯酸樹脂為腸溶包衣液。上述片劑解決了鹽酸二甲雙胍遇水環境快速釋放的問題，但仍不能解決鹽酸二甲雙胍僅能在小腸上部吸收，吸收部位范圍窄的問題，生物利用度仍然不能明顯提高。CN103622930A公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法，所述鹽酸二甲雙胍緩釋制劑組成為(1)片心：鹽酸二甲雙胍50～60％，填充劑23～25％，粘合劑4.5～8％，吸收促進劑11～16％，潤滑劑0～1％；(2)緩釋包衣：占片心的重量比例為8～12％，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1。該專利文獻提供的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑可解決鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部突釋以及吸收窗窄的問題，在6小時內緩慢釋放，釋放平穩，并能有效吸收利用。為進一步拓展鹽酸二甲雙胍的應用，促進藥物制劑技術的創新，醫藥企業有必要開發新的鹽酸二甲雙胍緩釋技術以實現前述目的。
技術實現思路
本專利技術的目的在于解決鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部釋放過快導致生物利用度下降，以及在胃腸道吸收范圍窄，在小腸中下部不吸收的問題，提供一種能有效提高鹽酸二甲雙胍生物利用度的鹽酸二甲雙胍緩釋片劑。為解決上述問題，本專利技術的技術方案為：一種鹽酸二甲雙胍緩釋片劑，由片芯和緩釋包衣組成，其組成為：(1)片芯：鹽酸二甲雙胍50～60％，填充劑23～25％，粘合劑4.5～8％，吸收促進劑11～16％，潤滑劑0～1％；(2)緩釋包衣：占片芯的重量比例為8～12％，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1；其中，所述鹽酸二甲雙胍的XRPD圖譜在2θ為8.818±0.2、10.442±0.2、12.901±0.2、14.901±0.2、16.076±0.2、16.88±0.2、17.54±0.2、18.677±0.2、19.12±0.2、19.44±0.2、20.596±0.2、21.699±0.2、22.422±0.2、23.181±0.2、24.539±0.2、25.779±0.2、27.013±0.2、28.461±0.2處有衍射峰；所述鹽酸二甲雙胍的差示掃描量熱分析圖譜在208.2±0.2℃有特征熔融峰；所述吸收促進劑為月桂醇聚醚硫酸酯鈉；所述致孔劑為鯨蠟醇聚醚-20；所述丙烯酸類高分子為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇或乳糖中的一種或多種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或兩種；所述潤滑劑選自滑石粉或硬脂酸鎂；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯；所述抗粘劑為滑石粉。本專利技術的目的還在于提供上述鹽酸二甲雙胍緩釋片劑的制備方法。上述目的是通過以下技術方案實現的：(1)將鹽酸二甲雙胍粗品加入水中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入一定配比的四氫呋喃與叔丁醇進而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到鹽酸二甲雙胍；所述的鹽酸二甲雙胍粗品與水的重量g：體積ml比為1：8；所述混合溶劑體系中水、四氫呋喃和叔丁醇的體積ml比為10:3:7；所述的降溫冷卻析晶，其溫度降為4℃；所述的洗滌，其使用的溶劑為乙醚；所述的真空干燥，其干燥所使用的溫度90℃；(2)將步驟(1)所得的鹽酸二甲雙胍與填充劑、吸收促進劑混勻備用，將粘合劑配制成5％的水溶液，將制得的粘合劑溶液加入到混合物料中混合均勻制軟材，過18目篩制粒；(3)將步驟(2)得到的顆粒在40℃干燥0.5小時，整粒；(4)步驟(3)得到的顆粒中加入潤滑劑，混勻，壓片制成片芯；(5)將丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑和與丙烯酸類高分子二倍重量的水按比例混勻形成溶液，將致孔劑加入溶液中，攪拌，混勻制成包衣液備用；(6)將步驟(5)得到的包衣液均勻噴至步驟(4)制得的片芯表面進行包衣，噴包衣液操作在30℃下進行，噴包衣液過程應持續1小時完成，在65℃下干燥0.5小時，即得鹽酸二甲雙胍緩釋片劑。本專利技術所述的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物為市售產品，摩爾比1:1，商品名尤特奇L 30D-55。本專利技術所制備得到的鹽酸二甲雙胍吸濕性小，流動性好，更能滿足藥物制劑學的要求，更適合制備各種藥物制劑。本專利技術在緩釋包衣膜中加入致孔劑鯨蠟醇聚醚-20，可以改變鹽酸二甲雙胍在小腸中部及下部不明顯吸收的情況，明顯增加鹽酸二甲雙胍的吸收窗，延長鹽酸二甲雙胍在胃腸道的吸收時間，同時，結合緩釋包衣膜的緩釋作用，避免了鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部的突釋作用，增加了鹽酸二甲雙胍能在有效吸收區小腸的釋放量，進一步提高生物利用度。本專利技術本文檔來自技高網...

【技術保護點】
鹽酸二甲雙胍緩釋片劑，由片芯和緩釋包衣組成，其特征在于，其組成為：(1)片芯：鹽酸二甲雙胍50～60％，填充劑23～25％，粘合劑4.5～8％，吸收促進劑11～16％，潤滑劑0～1％；(2)緩釋包衣：占片芯的重量比例為8～12％，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1；其中，所述鹽酸二甲雙胍的XRPD圖譜在2θ為8.818±0.2、10.442±0.2、12.901±0.2、14.901±0.2、16.076±0.2、16.88±0.2、17.54±0.2、18.677±0.2、19.12±0.2、19.44±0.2、20.596±0.2、21.699±0.2、22.422±0.2、23.181±0.2、24.539±0.2、25.779±0.2、27.013±0.2、28.461±0.2處有衍射峰；所述鹽酸二甲雙胍的差示掃描量熱分析圖譜在208.2±0.2℃有特征熔融峰；所述吸收促進劑為月桂醇聚醚硫酸酯鈉；所述致孔劑為鯨蠟醇聚醚?20；所述丙烯酸類高分子為甲基丙烯酸?丙烯酸乙酯共聚物；所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇或乳糖中的一種或多種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或兩種；所述潤滑劑選自滑石粉或硬脂酸鎂；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯；所述抗粘劑為滑石粉。...

【技術特征摘要】
1.鹽酸二甲雙胍緩釋片劑，由片芯和緩釋包衣組成，其特征在于，其組成為：(1)片芯：鹽酸二甲雙胍50～60％，填充劑23～25％，粘合劑4.5～8％，吸收促進劑11～16％，潤滑劑0～1％；(2)緩釋包衣：占片芯的重量比例為8～12％，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1；其中，所述鹽酸二甲雙胍的XRPD圖譜在2θ為8.818±0.2、10.442±0.2、12.901±0.2、14.901±0.2、16.076±0.2、16.88±0.2、17.54±0.2、18.677±0.2、19.12±0.2、19.44±0.2、20.596±0.2、21.699±0.2、22.422±0.2、23.181±0.2、24.539±0.2、25.779±0.2、27.013±0.2、28.461±0.2處有衍射峰；所述鹽酸二甲雙胍的差示掃描量熱分析圖譜在208.2±0.2℃有特征熔融峰；所述吸收促進劑為月桂醇聚醚硫酸酯鈉；所述致孔劑為鯨蠟醇聚醚-20；所述丙烯酸類高分子為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇或乳糖中的一種或多種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或兩種；所述潤滑劑選自滑石粉或硬脂酸鎂；所述增塑劑為檸檬酸三乙...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李志鵬，李明海，周如亮，馬海波，
申請(專利權)人：石家莊市華新藥業有限責任公司，
類型：發明
國別省市：河北;13