【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】與相關申請的交叉參考本專利申請要求于2013年12月27日提交的美國臨時申請號61,921,376以及于2014年3月3日提交的美國臨時申請號61/947,261的優先權，所述美國臨時申請各自全文以引用方式并入本文用于任何和所有目的。
本技術總體涉及肽、包括肽的藥學可接受的鹽和生成肽的方法。
技術實現思路
在一個方面，本專利技術提供了涉及組合式VIII的化合物與氫源和過渡金屬催化劑的過程，以形成式I的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中R1和R2各自獨立地是(i)氫；(ii)取代或未被取代的C1-C6烷基；(iii)取代或未被取代的芳烷基；(iv)取代或未被取代的環烷基烷基；(v)取代或未被取代的C2-C6烯基；(vi)氨基保護基團；或R1和R2一起形成3、4、5、6、7或8元取代或未被取代的雜環基環；R3、R4、R6和R7各自獨立地是氫，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R5選自氫、C1-C6烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R8是其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立地選自H或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(...
【技術保護點】
一種方法，所述方法包括組合式VIII的化合物與氫源和過渡金屬催化劑，以形成式I的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1和R2各自獨立地是(i)氫；(ii)取代或未被取代的C1?C6烷基；(iii)取代或未被取代的芳烷基；(iv)取代或未被取代的環烷基烷基；(v)取代或未被取代的C2?C6烯基；(vi)氨基保護基團；或R1和R2一起形成3、4、5、6、7或8元取代或未被取代的雜環基環；R3、R4、R6和R7各自獨立地是氫，或者C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、氨基、C1?C4烷基氨基、C1?C4二烷基氨基、氰基、–C(O)?烷基、–C(O)?芳基、–C(O)?芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R5選自氫，或者C1?C6烷基、芳烷基、–C(O)?烷基、–C(O)?芳基或–C(O)?芳烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R8是其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立地選自H或C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、氨基、C1?C4烷基氨基、C1?C4二烷...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.12.27 US 61/921,376;2014.03.03 US 61/947,2611.一種方法，所述方法包括組合式VIII的化合物與氫源和過渡金屬催化劑，以形成式I的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1和R2各自獨立地是(i)氫；(ii)取代或未被取代的C1-C6烷基；(iii)取代或未被取代的芳烷基；(iv)取代或未被取代的環烷基烷基；(v)取代或未被取代的C2-C6烯基；(vi)氨基保護基團；或R1和R2一起形成3、4、5、6、7或8元取代或未被取代的雜環基環；R3、R4、R6和R7各自獨立地是氫，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R5選自氫，或者C1-C6烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R8是其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立地選自H或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R55和R56各自獨立地選自H或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R9是OR'或NR'R”；R'在每種情況下獨立地是氫或者取代或未被取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基；R”是氫或者取代或未被取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基；n是1、2、3、4或5；m是1、2、3、4或5；X1在每種情況下獨立地是氫或對酸介導的去除抗性且對氫介導的去除敏感的氨基保護基團；X2在每種情況下獨立地是氫或對酸介導的去除抗性且對氫介導的去除敏感的氨基保護基團；X3是X1或R2；X4在每種情況下獨立地是氫或對酸介導的去除抗性且對氫介導的去除敏感的氨基保護基團；Z1和Z2各自獨立地是氫、–C(NH)-NH2或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；和Z5和Z6各自獨立地是氫、–C(N-X4)-NH-X2或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；其中X1、X2、X3和X4中的至少一個是對酸介導的去除抗性且對氫介導的去除敏感的氨基保護基團。2.根據權利要求1所述的方法，其中通過包括下述的方法形成所述式VIII的化合物：在形成式VIII的化合物的條件下，組合式VI的化合物與式VII的化合物3.根據權利要求2所述的方法，其中形成式VI的化合物包括在形成式V的化合物的條件下，組合式III的化合物與式IV的化合物和組合式V的化合物與切割酸，以產生式VI的化合物，其中Y1是對酸介導的去除敏感的氨基保護基團。4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中Y1是叔丁氧羰基(Boc)；X1在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；X2在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；并且X4在每種情況下獨立地是氫、硝基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基。5.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R4、R5和R6各自是氫；R3和R7是甲基；R8是其中R10、R11、R12、R13和R14全部是氫；Z1和Z5是氫；Z2是–C(NH)-NH2；Z6是–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中的至少一個不是H；n是4；和m是3。6.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R4、R5和R6各自是氫；R3和R7是甲基；R8是其中R10、R11、R12、R13和R14全部是氫；X2不是H；X4不是H；Z1和Z5是氫；Z2是–C(NH)-NH2；Z6是–C(N-X4)-NH-X2；n是4；和m是3。7.根據權利要求1所述的方法，其中所述氫源包含氫氣、甲酸、甲酸鹽、二酰亞胺、環己烯、環己二烯或者其中任何兩種或更多種的組合；和所述過渡金屬催化劑包含Co、Ir、Mo、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru、W或者其中任何兩種或更多種的組合。8.根據權利要求7所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑還包含載體材料。9.根據權利要求8所述的方法，其中所述載體材料包含碳、碳酸鹽、二氧化硅、硅、硅酸鹽、氧化鋁、粘土或者其中任何兩種或更多種的混合物。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含碳載Pd或硅載Pd。11.根據權利要求7-10中任一項所述的方法，所述方法還包含溶劑。12.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑包含甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。13.根據權利要求12所述的方法，其中所述溶劑還包含HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、HClO4、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其中任何兩種或更多種的混合物。14.根據權利要求1-13中任一項所述的方法，其中使式VIII的化合物、氫源和過渡金屬催化劑的組合遭受約-20℃至約150℃的溫度。15.根據權利要求2所述的方法，其中所述形成式VIII的化合物的條件包含偶聯劑，其中所述偶聯劑包含(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、溴三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓、氯二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸鹽、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亞胺氧基)碳鎓六氟磷酸鹽、O-[(乙氧羰基)氰基亞甲基氨基]-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、氟-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、氟-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉代)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞氨基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、S-(1-氧橋-2-吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基硫脲鎓六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲鎓六氟磷酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二叔丁基碳二亞胺、N-環己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、雙(4-硝基苯基)碳酸鹽、4-硝基苯基氯甲酸鹽、二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸鹽、1-(2-均三甲苯磺?；?-3-硝基-1H-1,2,4-三唑或者其中任何兩種或更多種的組合。16.根據權利要求2所述的方法，其中所述形成式VIII的化合物的條件包含偶聯劑，其中所述偶聯劑包含DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、HOBT、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP、PyBOP或者其中任何兩種或更多種的組合。17.根據權利要求2所述的方法，其中所述形成式VIII的化合物的條件包含EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。18.根據權利要求15-17中任一項所述的方法，其中所述形成式VIII的化合物的條件還包含溶劑。19.根據權利要求18所述的方法，其中所述溶劑包含甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。20.根據權利要求18所述的方法，其中所述溶劑包含二甲基甲酰胺、CH2Cl2、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。21.根據權利要求15-17中任一項所述的方法，其中所述形成式VIII的化合物的條件還包含堿。22.根據權利要求15-17中任一項所述的方法，其中所述形成式VIII的化合物的條件在約-40℃至約150℃的溫度下發生。...
【專利技術屬性】
技術研發人員：D·特拉維斯·威爾遜，
申請(專利權)人：康德生物醫療技術公司，
類型：發明
國別省市：摩納哥;MC
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