包含抗血管發(fā)生劑和OX40結(jié)合激動(dòng)劑的組合療法制造技術(shù)

本公開(kāi)文本提供用于治療癌癥的組合物和方法。該方法包括施用抗血管發(fā)生劑和OX40結(jié)合激動(dòng)劑。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年3月31日提交的流水號(hào)61/973,193的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)；2014年5月6日提交的流水號(hào)61/989,448的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)；2014年10月31日提交的流水號(hào)62/073,873的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)；2014年11月14日提交的流水號(hào)62/080,171的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)；和2015年2月6日提交的流水號(hào)62/113,345的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，通過(guò)援引將其每一篇完整收入本文。序列表通過(guò)援引將ASCII文本文件上的下述提交的內(nèi)容完整收入本文：計(jì)算機(jī)可讀形式(CRF)的序列表(文件名稱：146392031540SEQLIST.txt，記錄日期：2015年3月26日，大小：188KB)。專利
本專利技術(shù)涉及通過(guò)施用抗血管發(fā)生劑和OX40結(jié)合激動(dòng)劑來(lái)治療癌癥的方法。專利技術(shù)背景血管發(fā)生對(duì)于癌癥形成是必需的，其不僅調(diào)節(jié)原發(fā)性腫瘤大小和生長(zhǎng)，而且還影響侵入性和轉(zhuǎn)移性潛力。因而，已經(jīng)調(diào)查了介導(dǎo)血管發(fā)生過(guò)程的機(jī)制作為定向抗癌療法的潛在靶物。血管發(fā)生調(diào)控物的研究早期，發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)多種癌癥類型中的血管發(fā)生活性，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種治療劑來(lái)在多個(gè)點(diǎn)調(diào)控此途徑。雖然血管發(fā)生抑制劑在臨床中的使用已經(jīng)顯示獲得成功，但是，不是所有患者都響應(yīng)或完全響應(yīng)這種療法。此類不完全響應(yīng)根本的機(jī)制是未知的。因此，需要鑒定對(duì)抗血管發(fā)生癌癥療法敏感或響應(yīng)的患者亞組。而且，仍然需要可提高抗血管發(fā)生癌癥療法的功效的組合療法。貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，其特異性結(jié)合VEGF并阻斷其生物學(xué)效應(yīng)。貝伐珠單抗已經(jīng)在歐洲批準(zhǔn)用于治療晚期階段的六種常見(jiàn)癌癥類型：結(jié)直腸癌，乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，卵巢癌，宮頸癌，和腎癌，這些癌癥每年共同引起超過(guò)250萬(wàn)例死亡。在美國(guó)，貝伐珠單抗是得到FDA批準(zhǔn)的第一種抗血管發(fā)生療法，而且它現(xiàn)在批準(zhǔn)用于六種腫瘤類型的治療：結(jié)直腸癌，NSCLC，腦癌(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，腎癌(腎細(xì)胞癌)，卵巢癌，和宮頸癌。至今已經(jīng)用貝伐珠單抗治療了超過(guò)50萬(wàn)名患者，并且一項(xiàng)全面臨床項(xiàng)目正調(diào)查在多種癌癥類型的治療中進(jìn)一步使用貝伐珠單抗。貝伐珠單抗已經(jīng)顯示了有希望作為共治療劑，其在與一大批化學(xué)療法和其它抗癌治療組合時(shí)表明功效。例如，III期研究已經(jīng)表明組合貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療方案的有益效果(參見(jiàn)例如Saltz et al.，2008，J.Clin.Oncol.,26:2013-2019；Yang et al.,2008,Clin.Cancer Res.，14:5893-5899；Hurwitz et al.,2004,N.Engl.J.Med.,350：2335-2342)。然而，如在血管發(fā)生抑制劑的先前研究中，這些中的一些III期研究已經(jīng)顯示了一部分患者經(jīng)歷對(duì)向其化學(xué)治療方案添加貝伐珠單抗的不完全響應(yīng)。因而，需要鑒定那些如下的患者的方法，所述患者有可能響應(yīng)不僅是單獨(dú)的血管發(fā)生抑制劑，而且還有包含血管發(fā)生抑制劑(例如貝伐珠單抗)的組合療法，或者所述患者不僅對(duì)單獨(dú)的血管發(fā)生抑制劑，而且還對(duì)包含血管發(fā)生抑制劑(例如貝伐珠單抗)的組合療法具有改善的響應(yīng)。因而，需要可提高抗血管發(fā)生癌癥療法的功效的組合療法。組合療法可提高顯示不完全響應(yīng)的患者中的響應(yīng)性和/或進(jìn)一步提高確實(shí)響應(yīng)抗血管發(fā)生癌癥療法的患者中的響應(yīng)性。OX40(也稱作CD34，TNFRSF4和ACT35抗原)是腫瘤壞死因子受體超家族的一個(gè)成員。OX40不在幼稚T細(xì)胞上組成性表達(dá)，但是在T細(xì)胞受體(TCR)卷入后誘導(dǎo)。OX40的配體OX40L主要在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)。OX40由活化后的CD4+ T細(xì)胞，活化后的CD8+ T細(xì)胞，記憶T細(xì)胞，和調(diào)節(jié)T細(xì)胞高表達(dá)。OX40信號(hào)傳導(dǎo)能給CD4和CD8 T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，引起增強(qiáng)的細(xì)胞增殖，存活，效應(yīng)器功能和遷移。OX40信號(hào)傳導(dǎo)還增強(qiáng)記憶T細(xì)胞發(fā)育和功能。調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞在自多種癌癥適應(yīng)癥(包括黑素瘤，NSCLC，腎癌，卵巢癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，肝細(xì)胞癌，和乳腺癌)衍生的腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)中高度富集。在這些適應(yīng)癥的子集中，升高的腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞密度與較差的患者預(yù)后有關(guān)，提示這些細(xì)胞在遏制抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。OX40陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞已有記載。調(diào)控OX40信號(hào)傳導(dǎo)與在腫瘤細(xì)胞中失調(diào)的其它信號(hào)傳導(dǎo)途徑(例如血管發(fā)生途徑)可進(jìn)一步增強(qiáng)治療功效。如此，仍然需要用于治療各種癌癥，免疫相關(guān)疾病，和T細(xì)胞功能障礙性病癥，或延遲其形成的此類最佳療法。通過(guò)援引將本文中引用的所有參考文獻(xiàn)(包括專利申請(qǐng)和出版物)完整收入本文。專利技術(shù)概述一方面，本文中提供的是一種用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的抗血管發(fā)生劑和OX40結(jié)合激動(dòng)劑。另一方面，本文中提供的是抗血管發(fā)生劑在制備用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的藥物中的用途，其中該藥物包含該抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑，且其中該治療包括與包含OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的組合物組合施用該藥物。本文中進(jìn)一步提供的是OX40結(jié)合激動(dòng)劑在制備用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的藥物中的用途，其中該藥物包含該OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑，且其中該治療包括與包含抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的組合物組合施用該藥物。仍有另一方面，本文中提供的是一種包含抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的組合物，其用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展，其中該治療包括與第二組合物組合施用所述組合物，其中該第二組合物包含OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑。本文中進(jìn)一步提供的是一種包含OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的組合物，其用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展，其中該治療包括與第二組合物組合施用所述組合物，其中該第二組合物包含抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑。還有另一方面，本文中提供的是一種試劑盒，其包含包含抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的藥物，和包含說(shuō)明書(shū)的包裝插頁(yè)，該說(shuō)明書(shū)關(guān)于與包含OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的組合物組合施用該藥物用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展。本文中進(jìn)一步提供的是一種試劑盒，其包含包含抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的第一藥物和包含OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的第二藥物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒進(jìn)一步包含包含說(shuō)明書(shū)的包裝插頁(yè)，該說(shuō)明書(shū)關(guān)于施用該第一藥物和該第二藥物用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展。本文中仍然進(jìn)一步提供的是一種試劑盒，其包含包含OX40結(jié)合激動(dòng)劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的藥物，和包含說(shuō)明書(shū)的包裝插頁(yè)，該說(shuō)明書(shū)關(guān)于與包含抗血管發(fā)生劑和任選的藥學(xué)可接受載劑的組合物組合施用該藥物用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，該抗血管發(fā)生劑選自下組：抗VEGFR2抗體；抗VEGFR1抗體；VEGF陷阱；雙特異性VEGF抗體；包含選自下組的兩種臂的組合的雙特異性抗體：抗VEGF臂，抗VEGFR1臂，和抗VEGFR2臂；抗VEGF-A抗體；抗VEGFB抗體；抗VEGFC抗體；抗VEGFD抗體；非肽小分子VEGF拮抗劑；抗PDGFR抑制劑；和天然血管發(fā)生抑制劑本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的抗血管發(fā)生劑和OX40結(jié)合激動(dòng)劑。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2014.03.31 US 61/973,193;2014.05.06 US 61/989,448;1.一種用于在個(gè)體中治療癌癥或延遲癌癥進(jìn)展的方法，其包括對(duì)該個(gè)體施用有效量的抗血管發(fā)生劑和OX40結(jié)合激動(dòng)劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中該抗血管發(fā)生劑選自下組：抗VEGFR2抗體；抗VEGFR1抗體；VEGF陷阱；雙特異性VEGF抗體；包含選自下組的兩種臂的組合的雙特異性抗體：抗VEGF臂，抗VEGFR1臂，和抗VEGFR2臂；抗VEGF-A抗體；抗VEGFB抗體；抗VEGFC抗體；抗VEGFD抗體；非肽小分子VEGF拮抗劑；抗PDGFR抑制劑；和天然血管發(fā)生抑制劑。3.權(quán)利要求2的方法，其中該抗血管發(fā)生劑選自下組：ramucirumab，tanibirumab，aflibercept，icrucumab，ziv-aflibercept，MP-0250，vanucizumab，sevacizumab，VGX-100，pazopanib，axitinib，vandetanib，stivarga，cabozantinib，lenvatinib，nintedanib，orantinib，telatinib，dovitinig，cediranib，motesanib，sulfatinib，apatinib，foretinib，famitinib，imatinib，和tivozanib。4.權(quán)利要求1的方法，其中該抗血管發(fā)生劑是抗血管發(fā)生抗體。5.權(quán)利要求4的方法，其中該抗血管發(fā)生抗體是單克隆抗體。6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的方法，其中該抗血管發(fā)生抗體是人抗體或人源化抗體。7.權(quán)利要求1的方法，其中該抗血管發(fā)生劑是VEGF拮抗劑。8.權(quán)利要求7的方法，其中該VEGF拮抗劑將VEGF的表達(dá)水平或生物學(xué)活性降低至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或90％。9.權(quán)利要求8的方法，其中該VEGF是VEGF(8-109)，VEGF(1-109)，或VEGF165。10.權(quán)利要求7的方法，其中與用該VEGF拮抗劑處理之前樹(shù)突細(xì)胞上的MHC II類表達(dá)相比，該VEGF拮抗劑提高樹(shù)突細(xì)胞上的MHC II類表達(dá)。11.權(quán)利要求7的方法，其中與用該VEGF拮抗劑處理之前樹(shù)突細(xì)胞上的OX40L表達(dá)相比，該VEGF拮抗劑提高樹(shù)突細(xì)胞上的OX40L表達(dá)。12.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的方法，其中該樹(shù)突細(xì)胞是髓樣樹(shù)突細(xì)胞。13.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的方法，其中該樹(shù)突細(xì)胞是非髓樣樹(shù)突細(xì)胞。14.權(quán)利要求7的方法，其中該VEGF拮抗劑包含特異性結(jié)合VEGF的可溶性VEGF受體或可溶性VEGF受體片段。15.權(quán)利要求7的方法，其中該VEGF拮抗劑是嵌合VEGF受體蛋白。16.權(quán)利要求7的方法，其中該VEGF拮抗劑是通過(guò)基因療法施用的。17.權(quán)利要求7的方法，其中該VEGF拮抗劑是抗VEGF抗體。18.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體是人抗體或人源化抗體。19.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體結(jié)合A4.6.1表位。20.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體結(jié)合包含人VEGF殘基F17，M18，D19，Y21，Y25，Q89，I91，K101，E103，和C104的功能性表位。21.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體結(jié)合包含人VEGF殘基F17，Y21，Q22，Y25，D63，I83，和Q89的功能性表位。22.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體是G6系列抗體。23.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體是B20系列抗體。24.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體是單克隆抗VEGF抗體。25.權(quán)利要求24的方法，其中該單克隆抗VEGF抗體是貝伐珠單抗(bevacizumab)。26.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體包含包含氨基酸序列DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(SEQ ID NO:214)的輕鏈可變區(qū)。27.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體包含包含氨基酸序列EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(SEQ ID NO:215)的重鏈可變區(qū)。28.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體包含包含氨基酸序列DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(SEQ ID NO:214)的輕鏈可變區(qū)和包含氨基酸序列EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS(SEQ ID NO:215)的重鏈可變區(qū)。29.權(quán)利要求17的方法，其中該抗VEGF抗體包含貝伐珠單抗的一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)，四個(gè)，五個(gè)，或六個(gè)高變區(qū)(HVR)序列。30.權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的方法，其中該OX40結(jié)合激動(dòng)劑選自下組：OX40激動(dòng)性抗體，OX40L激動(dòng)性片段，OX40寡聚受體，和OX40免疫粘附素。31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的方法，其中該OX40結(jié)合激動(dòng)劑是三聚OX40L-Fc蛋白。32.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的方法，其中該OX40結(jié)合激動(dòng)劑是包含一個(gè)或多個(gè)OX40L胞外域的OX40L激動(dòng)性片段。33.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的方法，其中該OX40結(jié)合激動(dòng)劑是結(jié)合人OX40的OX40激動(dòng)性抗體。34.權(quán)利要求33的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體是全長(zhǎng)人IgG1抗體。35.權(quán)利要求33的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體消減表達(dá)人OX40的細(xì)胞。36.權(quán)利要求35的方法，其中該細(xì)胞是CD4+效應(yīng)T細(xì)胞。37.權(quán)利要求35的方法，其中該細(xì)胞是Treg細(xì)胞。38.權(quán)利要求35-37任一項(xiàng)的方法，其中該消減是通過(guò)ADCC和/或吞噬進(jìn)行的。39.權(quán)利要求38的方法，其中該消減是通過(guò)ADCC進(jìn)行的。40.權(quán)利要求33的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體以小于或等于約0.45nM的親和力結(jié)合人OX40。41.權(quán)利要求40的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體以小于或等于約0.4nM的親和力結(jié)合人OX40。42.權(quán)利要求40或權(quán)利要求41的方法，其中OX40激動(dòng)性抗體結(jié)合親和力是使用放射免疫測(cè)定法測(cè)定的。43.權(quán)利要求33的方法，其中對(duì)人OX40的結(jié)合具有小于或等于0.2ug/ml的EC50。44.權(quán)利要求33的方法，其中對(duì)人OX40的結(jié)合具有小于或等于0.3ug/ml的EC50。45.權(quán)利要求33-44任一項(xiàng)的方法，其中與抗人OX40激動(dòng)性抗體處理之前的增殖和/或細(xì)胞因子生成相比，該OX40激動(dòng)性抗體提高CD4+效應(yīng)T細(xì)胞增殖和/或提高CD4+效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞因子生成。46.權(quán)利要求45的方法，其中該細(xì)胞因子是γ-干擾素。47.權(quán)利要求33-46任一項(xiàng)的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體提高記憶T細(xì)胞增殖和/或提高記憶細(xì)胞的細(xì)胞因子生成。48.權(quán)利要求47的方法，其中該細(xì)胞因子是γ-干擾素。49.權(quán)利要求33-48任一項(xiàng)的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體抑制Treg功能。50.權(quán)利要求49的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能的Treg遏制。51.權(quán)利要求50的方法，其中效應(yīng)T細(xì)胞功能是效應(yīng)T細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞因子生成。52.權(quán)利要求50或權(quán)利要求51的方法，其中該效應(yīng)T細(xì)胞是CD4+效應(yīng)T細(xì)胞。53.權(quán)利要求33-52任一項(xiàng)的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體提高表達(dá)OX40的靶細(xì)胞中的OX40信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。54.權(quán)利要求53的方法，其中OX40信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)監(jiān)測(cè)NFkB下游信號(hào)傳導(dǎo)檢測(cè)的。55.權(quán)利要求33-54任一項(xiàng)的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體于40℃處理2周后是穩(wěn)定的。56.權(quán)利要求33-55任一項(xiàng)的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體包含包含消除對(duì)人效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合的突變的變異IgG1Fc多肽，且其中該抗體具有相對(duì)于包含天然序列IgG1Fc部分的抗人OX40激動(dòng)性抗體降低的活性。57.權(quán)利要求56的方法，其中該OX40激動(dòng)性抗體包含包含DANA突變的變異Fc部分。58.權(quán)利要求33-57任一項(xiàng)的方法，其中抗人OX40激動(dòng)性抗體功能需要OX40激動(dòng)性抗體交聯(lián)。59.權(quán)利要求33-58任一項(xiàng)的方法，該OX40激動(dòng)性抗體包含(a)VH域，該VH域包含(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，8或9的HVR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，10，11，12，13或14的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，15或19的HV...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：K·沃爾什，P·德阿梅達(dá)，杜常春，J·金，J·朱，J·貝弗斯三世，J·安德亞，Y·沈，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：瑞士;CH