一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，主要由特立帕肽0.01～0.5g、磷脂0.1～1.5g、膽固醇0.015～0.6g、DSPE?PEG2000?0.015～0.2g、膜軟化劑0.012～0.5g、穩(wěn)定劑0.02～0.3g制成；所包封的藥物為特立帕肽，脂質(zhì)體的粒徑可控在20～100nm，分布均勻，包封率高于90％，活性穩(wěn)定在90％以上。該鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑能夠?qū)崿F(xiàn)特立帕肽的非注射給藥，并提高特立帕肽的生物利用度，降低其毒副作用，提高患者用藥的順應(yīng)性。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種特立帕肽的鼻腔給藥脂質(zhì)體及其制備方法。
技術(shù)介紹
特立帕肽是一種重組人甲狀旁腺激素1-34(rhPTH1-34)，可以促進骨形成，臨床上用于治療骨質(zhì)疏松癥。該藥由美國禮來公司開發(fā)，2002年獲得FDA批準上市。特立帕肽的給藥方式一直以來都是注射給藥，長期的注射給藥，不僅增加了藥物的毒副作用，使患者非常痛苦，而且很不方便，甚至可能出現(xiàn)不良反應(yīng)如過敏、硬結(jié)、炎癥等。因此，開發(fā)一種安全有效、應(yīng)用方便的非注射給藥特立帕肽制劑——特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體，具有非常重要的臨床意義。鼻腔黏膜中分布著豐富的靜、動脈和毛細淋巴管，大量微小絨毛位于鼻腔呼吸區(qū)細胞表面，使得藥物對鼻腔黏膜的穿透性較高；鼻腔內(nèi)酶分布相對較少，藥物的分解比胃腸道低，從而有利于藥物的吸收并直接進入體內(nèi)血液循環(huán)，避免肝臟首過作用；因此，鼻腔給藥是多肽類藥物非注射給藥途徑中最有發(fā)展前景的給藥方式。脂質(zhì)體是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡，具有生物膜特性和藥物傳輸能力。藥物包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，可降低在組織中擴散而緩慢向血液中釋放藥物從而延長藥物作用時間，有利于提高生物利用度；脂質(zhì)體的內(nèi)水相能保護多肽不受酶解的影響，從而提高藥物的穩(wěn)定性；制備脂質(zhì)體用到的脂材毒性小，生物相容性好，沒有免疫反應(yīng)，從而減少不良反應(yīng)。鼻腔給藥脂質(zhì)體能夠減少藥物的鼻黏膜毒性和刺激性；持續(xù)釋放被包封藥物，有長效緩釋作用；較強的生物黏附性能夠減少藥物被黏膜纖毛的清除，從而使藥物較長時間保持有效血藥濃度，提高生物利用度。脂質(zhì)體制備的傳統(tǒng)方法有反相蒸發(fā)法、薄膜法、鈣融合法、表面活性劑處理法及擠出容器法等，但通過這些方法制備的脂質(zhì)體存在以下問題：包封率低、殘留的有機溶劑或表面活性劑可能導致多肽藥物活性的降低、難以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等，為此，新的脂質(zhì)體制備方法已成為脂質(zhì)體研究的熱點。超臨界溶液快速膨脹法(RESS)是美國人Matson D.W.于1987年專利技術(shù)的，因其具有無溶劑殘留和操作溫度不高等優(yōu)點，特別適用于熱敏性及不穩(wěn)定性高的多肽制品。它的具體工藝流程為：超臨界二氧化碳與溶劑溶解，經(jīng)噴嘴的快速膨脹后，由于溶液在噴嘴中的膨脹導致溫度快速下降，溶劑在高壓釜內(nèi)沉析，二氧化碳以氣體狀態(tài)通過過濾器排放。專家認為，這實際上是超臨界溶劑和溶質(zhì)的二元混合物在收斂性噴嘴中膨脹，當超臨界溶液處于過飽和狀態(tài)時，形成粒子沉析。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑及其制備方法，該鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑能夠?qū)崿F(xiàn)特立帕肽的非注射給藥，并提高特立帕肽的生物利用度，降低其毒副作用，提高患者用藥的順應(yīng)性。為實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，主要由特立帕肽0.01～0.5g、磷脂0.1～1.5g、膽固醇0.015～0.6g、DSPE-PEG2000 0.015～0.2g、脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑0.012～0.5g、穩(wěn)定劑0.02～0.3g制成；所包封的藥物為特立帕肽，脂質(zhì)體的粒徑可控在20-100nm，分布均勻，包封率高于90％，活性穩(wěn)定在90％以上。所述磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂。所述脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、Triton-100中的一種或多種。優(yōu)選地，脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑為膽酸鈉。所述穩(wěn)定劑選自磷脂酰甘油、磷脂酸、硬脂胺中的一種或多種。一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，通過下列方法制得：a)將特立帕肽、磷脂、膽固醇、DSPE-PEG2000和脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑溶解于超臨界CO2/乙醇溶劑，并增溶一定量的蒸餾水形成超臨界微乳液；b)將所述超臨界微乳液在設(shè)定的壓力、溫度條件下預膨脹；以一定流速通過噴嘴快速噴射至超臨界收集釜內(nèi)的水相介質(zhì)中，經(jīng)分散并沉析，形成脂質(zhì)體混懸液；c)將CO2持續(xù)通過超臨界收集釜，溶解并除去脂質(zhì)體混懸液中的殘余乙醇，經(jīng)轉(zhuǎn)子計量計計量后排空，收集超臨界收集釜內(nèi)的納米脂質(zhì)體混懸液，即為特立帕肽柔性納米脂質(zhì)體；d)將c步驟得到的特立帕肽柔性納米脂質(zhì)體混懸液中加入穩(wěn)定劑，制得鼻腔給藥制劑。所述預膨脹壓力為15～30MPa，預膨脹溫度為323～345K，所述超臨界微乳液是以1～5L/min的噴射速度噴射至所述超臨界收集釜內(nèi)的水相介質(zhì)中。所述水相為磷酸鹽緩沖溶液，pH值為5.5～7.5。所述用于鼻腔給藥的特立帕肽脂質(zhì)體制劑中，特立帕肽的濃度為20-30％w/v(每mL鼻腔給藥制劑中含特立帕肽200-300μg)。所述鼻腔給藥制劑為噴霧劑、滴鼻劑、粉霧劑。本專利技術(shù)的特立帕肽脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體基礎(chǔ)上加入了脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑，制備成了柔性納米脂質(zhì)體，不僅能提高脂質(zhì)體的生物黏附性，延長藥物在鼻黏膜的滯留時間，而且制劑的各種輔料對鼻黏膜的毒性較低。CO2超臨界法以超臨界狀態(tài)下的CO2代替有機溶劑，并能保證制備過程在低溫下進行，既避免了與有機溶劑的接觸，又能減少多肽藥物活性的損失，是多肽類脂質(zhì)體制備中較為理想的一種方法。本專利技術(shù)制備的特立帕肽脂質(zhì)體克服了傳統(tǒng)脂質(zhì)體制備的缺點，所制備脂質(zhì)體的粒徑可控在20～100nm，分布均勻，包封率高于90％，活性穩(wěn)定在90％以上。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體的大小是影響脂質(zhì)體在體內(nèi)分布和停留時間的主要因素，脂質(zhì)體的粒徑越小，體內(nèi)停留時間越長。通過本專利技術(shù)方法制備的特立帕肽脂質(zhì)體顆粒小，粒徑大小分布均勻，這是其在體內(nèi)代謝率低、生物利用度高的因素之一。附圖說明圖1為鼻腔給藥特立帕肽脂質(zhì)體制劑體外釋放曲線。具體實施方式以下實施例是對本專利技術(shù)的進一步說明，但絕不是對本專利技術(shù)范圍的限制。下面參照實施例進一步詳細闡述本專利技術(shù)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，本專利技術(shù)并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利技術(shù)的描述可以對本專利技術(shù)進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本專利技術(shù)的范圍內(nèi)。實施例1a)將特立帕肽、大豆卵磷脂、膽固醇、DSPE-PEG2000和膽酸鈉溶解于超臨界CO2/乙醇溶劑，并增溶一定量的蒸餾水形成超臨界微乳液；b)將所述超臨界微乳液在設(shè)定的壓力(16MPa)、溫度(335K)條件下預膨脹；以一定流速(3L/min)通過噴嘴快速噴射至超臨界收集釜內(nèi)的磷酸鹽緩沖溶液介質(zhì)中(pH為5.5)，經(jīng)分散并沉析，形成脂質(zhì)體混懸液；c)將CO2持續(xù)通過超臨界收集釜，溶解并除去脂質(zhì)體混懸液中的殘余乙醇，經(jīng)轉(zhuǎn)子計量計計量后排空，收集超臨界收集釜內(nèi)的納米脂質(zhì)體混懸液，即為特立帕肽柔性納米脂質(zhì)體；d)將c步驟得到的特立帕肽柔性納米脂質(zhì)體混懸液中加入磷脂酰甘油，制得鼻腔給藥制劑。測定混懸液中包封藥物載體脂質(zhì)體平均粒徑65nm，球狀，均勻，包封率93.4％，常溫下保存60天，溶液物理化學性質(zhì)穩(wěn)定，低溫4℃下保存180天，溶液均勻穩(wěn)定無分層和變質(zhì)現(xiàn)象。實施例2a)將特立帕肽、蛋黃卵磷脂、膽固醇、DSPE-PEG2000和去氧膽酸鈉溶解于超臨界CO2/乙醇溶劑，并增溶一定量的蒸餾水形成超臨界微乳液；b)將所述超臨界微乳液在設(shè)定的壓力(20MPa)、溫度(328K)條件下預膨脹；以一定流速(2.5L/min)通過噴嘴快速噴射至超臨界收集釜內(nèi)的磷酸鹽緩沖溶液介質(zhì)中(pH為6.5)，經(jīng)分散并沉析，形成脂質(zhì)體混懸液；c)將CO2持續(xù)通過超臨界收集釜，溶解并除去脂質(zhì)體混懸液中的殘余乙醇，經(jīng)轉(zhuǎn)子計量計計量后排空，收集超臨界收集釜本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，其特征在于主要由特立帕肽0.01～0.5g、磷脂0.1～1.5g、膽固醇0.015～0.6g、DSPE?PEG2000?0.015～0.2g、脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑0.012～0.5g、穩(wěn)定劑0.02～0.3g制成；所包封的藥物為特立帕肽，脂質(zhì)體的粒徑可控在20～100nm，分布均勻，包封率高于90％，活性穩(wěn)定在90％以上。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，其特征在于主要由特立帕肽0.01～0.5g、磷脂0.1～1.5g、膽固醇0.015～0.6g、DSPE-PEG2000 0.015～0.2g、脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑0.012～0.5g、穩(wěn)定劑0.02～0.3g制成；所包封的藥物為特立帕肽，脂質(zhì)體的粒徑可控在20～100nm，分布均勻，包封率高于90％，活性穩(wěn)定在90％以上。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，其特征在于，所述磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，其特征在于，所述脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、Triton-100中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為膽酸鈉。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自磷脂酰甘油、磷脂酸、硬脂胺中的一種或多種。6.一種如權(quán)利要求1所述的特立帕肽鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：a)將特立帕肽、磷脂、膽固醇、DSPE-PEG2000和脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑溶解于超臨界CO2/乙醇溶劑，并增溶一定量的蒸餾水形成超臨界微乳液；b)將所述超臨界微乳...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：支欽，姚志勇，李新宇，曹演威，吳麗芬，
申請(專利權(quán))人：深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東;44