依普利酮固體分散體及其制劑制造技術

本發明專利技術公開了一種含依普利酮固體分散體的固體制劑，以依普利酮和載體材料制備成固體分散體，再將制備的固體分散體與適宜的藥用輔料制備成口服固體制劑。本發明專利技術提供的含依普利酮固體分散體的固體制劑，具有溶出快、生物利用度高的特點，解決了依普利酮低溶解性所導致的溶出不完全及溶出速度慢等問題；且本發明專利技術的制備方法，不需要將依普利酮進行微粉化，解決了現有技術中微粉化操作導致依普利酮表面帶靜電、壓縮成形性差等問題。

【技術實現步驟摘要】
一、
本專利技術涉及一種依普利酮固體分散體系及含有依普利酮固體分散體的口服固體制劑，屬藥物制劑
二、
技術介紹
依普利酮(Eplerenone，I)是由輝瑞/法瑪西亞公司開發的新一代選擇性醛固酮拮抗劑，用于治療1期和2期的高血壓患者，有效率和降低收縮壓與舒張壓的幅度與依那普利相似。對血管緊張素轉換酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體抑制藥作用不佳的低腎素水平的原發性高血壓患者，依普利酮也有良好的降壓效果。對單純收縮期高血壓有較好的降壓效果，對飲食所致肥胖相關的高血壓有良好的降壓作用。依普利酮普通片劑2002年首次在美國上市，商品名為：用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。對治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死有確切療效，不良反應較少，耐受性好。其突出優點是對聯用多種降壓藥未能控制的重度高血壓，加用該品可使血壓明顯降低，尤其收縮壓下降更為顯著。對嚴重心力衰竭和心肌梗死病人，該品與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE I)和β2受體阻滯劑聯用可提高生活質量和降低死亡率。依普利酮分子不含電離結構，且在水中幾乎不溶，故對依普利酮口服片而言，依普利酮在體內的溶解是其吸收的決定因素，藥物在胃腸分散面積小，吸收不充分，影響生物利用度，臨床用藥劑量增加將不可避免。日本市售片Tablets(25mg、50mg、100mg)(醫薬品インタビューフォーム，2011年3月第6版)的藥代動力學參數顯示，其在黃種人群中，口服該品100mg/次，Tmax(h)為2.3±0.8，Cmax(ng/ml)為1330±236，T1/2(h)為3.54±0.906，AUC0－∞(ng·h/ml)為9490±3320，劑量增減對Tmax、T1/2影響不明顯，劑量增加與Cmax、AUC0－∞增加不成比例關系。表明通過用藥劑量增加來提高血藥濃度，代價昂貴，另外，溶出緩慢導致局部濃度高及服用劑量增加，易引發腹瀉、腹痛等不良反應。另外，依普利酮具有兩種主要晶型：晶型H和晶型L，制劑選用的為晶型L。CN100413881C公開了依普利酮晶型L。依普利酮溶解性低，其粒度對制劑溶出度和生物利用度影響較大，專利CN99814110公開的數據表明依普利酮藥用粒度越小，其溶出度和生物利用度相應提高。為提高依普利酮口服制劑的生物利用度，專利CN99814110公開了微粒化依普隆(依普利酮)組合物，通過將依普利酮微粒化來提高依普利酮在體內的溶解速度，提高體內的生物利用度，而該方法原料需經微粉化處理，粉碎過程中原料受熱轉晶及純度下降風險大，且微粉靜電極強，壓縮成形性差，制劑生產極不便。三、
技術實現思路
依普利酮低溶解性所導致的溶出不完全及溶出速度慢等問題，直接影響其生物利用度。現有技術采用微粉化依普利酮，但微粉引起晶型及純度改變風險大，且微粉化依普利酮表面靜電、壓縮成形性差等物料性質改變，給制劑生產帶來極大不便。本專利技術旨在提供一種含依普利酮固體分散體的固體制劑，不需要將依普利酮進行微粉化，以克服上述缺陷。固體分散技術是指制備制劑時將固體藥物，特別是難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術，其主要特點是提高了難溶藥物的溶出速度與溶解度，從而改善藥物的吸收和生物利用度。對于不同的藥物，通常需要通過大量的實驗和反復驗證，才能篩選出適合的固體分散體載體材料、藥物與載體的比例，以及適合特定藥物的特定的制備方法。在開發本依普利酮固體分散體過程中，專利技術人反復進行了多次實驗，最終開發出了適合將依普利酮制備成固體分散體的載體材料、溶媒、制備方法。在載體選擇上，根據依普利酮低溶解性特性，選用強親水性的載體材料，如：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乳糖等，并采用微晶分散方法制成分散體。專利技術人通過大量試驗制得不同載體的依普利酮分散體，分別考察不同載體制得的分散體中依普利酮微晶的分散均勻性、粒度、晶型及分散體的溶解度，通過分析比較最終篩選出聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407這4種作為最適合的固體分散體載體材料，這些材料可以單獨使用或組合使用。在制備過程中，專利技術人首先嘗試通過熱熔方法直接將依普利酮分散于熔融的聚乙二醇和/或泊洛沙姆等固體分散體載體材料中，形成熱熔分散體，然后經自然冷卻形成固體分散體。但是，經比較該固體分散體粉末與依普利酮微粉的X－射線衍射特征，發現固體分散體中有依普利酮雜晶生成，原料物理特性改變，進一步研究分析原因，發現是部分依普利酮微粉受熱溶解于輔料中，經冷卻析出的雜晶。由此，專利技術人又嘗試向熱熔分散體中加入依普利酮結晶的溶媒，使依普利酮完全溶解，再蒸除溶劑，析出依普利酮分散體。在溶媒的選擇上，專利技術人比較了乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、丙酮、異丙醇等溶媒，發現以乙醇、丙酮、異丙醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚為溶媒制得的依普利酮分散體中溶媒殘留量均超出現行藥典規定限度，其中乙醇、丙酮、異丙醇與依普利酮形成了穩定的溶劑合物，干燥清除溫度均大于載體熔融溫度；僅甲醇制得的分散體中依普利酮X－射線衍射特征未變，與專利CN100413881C公開的依普利酮晶型L一致，甲醇殘留量符合現行藥典規定。由此，選擇甲醇作為溶媒。專利技術人通過顯微鏡檢測還發現，以甲醇為溶媒制得的分散體中，依普利酮以微晶形式均勻分散于載體中，微晶粒度均小于20μm，較普通的微粉化依普利酮(30－75μm)粒度更小，分散更均勻。并且依普利酮微晶與載體量成負相關，載體量越大，分散體中依普利酮微晶粒度越小，溶出速率隨分散度增加而提高。可選的載體量為依普利酮重量的1～10倍量，但載體量增加，受熱易軟化，不利于粉碎，優選可粉碎的載體量為2～5倍量。由此，本專利技術提供一種依普利酮固體分散體，由依普利酮和載體材料組成，其中載體材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或幾種。其中聚乙二醇4000的平均分子量為3800～4200，聚乙二醇6000的平均分子量為6000～7000，泊洛沙姆188的平均分子量為7800～8500，泊洛沙姆407的平均分子量為9840～11000。優選的，所述載體材料選自聚乙二醇和泊洛沙姆的組合，更優選聚乙二醇4000/泊洛沙姆407的組合，或是聚乙二醇6000/泊洛沙姆188組合。其中聚乙二醇/泊洛沙姆組合重量比優選為1：0.2～1.5。優選的，所述依普利酮與載體材料的重量比為1：2～5。進一步的，本專利技術提供一種依普利酮固體分散體的制備方法，包括：向熔融的載體材料中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至依普利酮固體完全溶解，再保溫攪拌10～20min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過篩，即得依普利酮固體分散體。優選的，所述減壓蒸除甲醇的方法，可以是減壓濃縮除去大部分甲醇，然后50～60℃真空干燥；或者將溶解的分散體系置不銹鋼平板盤中，50～60℃真空干燥；或者將溶解的分散體系直接噴霧干燥。除去甲醇的熱固體，質軟，于－15℃以下降溫后低溫粉碎，根據所需粉體大小，過不同孔徑的篩，可以用60～100目的篩。進一步的，本專利技術提供一種依普利酮口服固體制劑，包含上述依普利酮固體分散體和賦形劑。其中所述適宜的賦形劑選自填充劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等中的一種或多種。其中填本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種依普利酮固體分散體，由依普利酮和載體材料組成，其中所述載體材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或幾種。

【技術特征摘要】
1.一種依普利酮固體分散體，由依普利酮和載體材料組成，其中所述載體材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或幾種。2.根據權利要求1所述的依普利酮固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙二醇和泊洛沙姆的組合，聚乙二醇/泊洛沙姆組合重量比優選為1：0.2～1.5。3.根據權利要求1所述的依普利酮固體分散體，其中所述依普利酮與載體材料的重量比為1：2～5。4.根據權利要求1－3中任一項所述的依普利酮固體分散體，其通過以下方法制備：向熔融的載體材料中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至依普利酮固體完全溶解，再保溫攪拌10～20min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過篩。5.根據權利要求4所述的依普利酮固體分散體，其中所述依普利酮與甲醇的重量比為1：1～10。6.根據權利要求4所述的依普利酮固體分散體，其中所述減壓蒸除甲醇的方法，選自減壓濃縮除去大部分甲醇，然后50～60℃真空干燥；或者將溶解的分散體系在50～60℃真空干燥；或者將溶解的分散體系直接...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳啟旸，柳郁，
申請(專利權)人：吳啟旸，
類型：發明
國別省市：安徽;34