新型胞苷衍生物二聚體及其應用制造技術

本發明專利技術公開了一種新型胞苷衍生物二聚體及其應用，具有下述通式(Ⅰ)：本發明專利技術通過對胞苷化合物進行分子優化設計，制備的新型的胞苷衍生物二聚體對人結腸癌HCT-116腫瘤細胞有明顯的抑制作用，同時對荷瘤裸小鼠人結腸癌HCT-116移植瘤具有強烈的生長抑制作用；本發明專利技術的新型胞苷衍生物二聚體化合物的抗腫瘤活性非常高，同時化合物的毒性很低。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種抗腫瘤化合物，具體涉及一種新型胞苷衍生物二聚體及其應用。
技術介紹
惡性腫瘤是威脅人類健康的常見疾病之一，腫瘤死亡率居于各種疾病之首。目前臨床使用的抗腫瘤藥物，其毒性是困擾腫瘤化療的突出問題。提高腫瘤治療效果同時降低藥物毒性，是當前治療腫瘤藥物的重要研究課題。現有的胞苷化合物主要用于治療血液腫瘤，也有用于實體腫瘤的胞苷化合物，但是存在毒性大、適用范圍窄、效果差的問題。另外，對于現有的胞苷化合物人體易產生抗藥性，治療失敗，導致腫瘤復發。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種高效能、高活性同時毒副作用低的新型胞苷衍生物二聚體及其應用。實現本專利技術目的的技術方案是一種新型胞苷衍生物二聚體，具有下述通式(Ⅰ)：其中，R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph為苯環；所述的取代烷基，其碳鏈上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳鏈上或苯環上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代。優選為C1至C10的烷基或者-(CH2)n-Ph，n＝0、1、2、3～10；進一步優選為C1至C4的烷基或者-(CH2)n-Ph，n＝0、1、2、3；更進一步優選為正丁基或者芐基。R2是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10；所述的取代烷基，其碳鏈上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳鏈上或苯環上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代。優選為C1至C10的烷基或者-(CH2)n-Ph，n＝0、1、2、3～10；進一步優選為C1至C4的烷基或者-(CH2)n-Ph，n＝0、1、2、3；更進一步優選為正丁基或者芐基。作為再進一步的優選，R1與R2相同。R3是H、烷氧羰基、取代烷氧羰基，所述的取代烷氧羰基的取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基；優選為H或者烷氧羰基；進一步優選為H或者正丁氧羰基。R4是H、烷氧羰基、或取代烷氧羰基，所述的取代烷氧羰基的取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基；優選為H或者烷氧羰基；進一步優選為H或者正丁氧羰基。作為再進一步的優選，R3和R4均為H。R5是-(CH2)n-，其中n＝1至15，或者是碳鏈上有取代基的-(CH2)n-，所述的取代基是苯基、取代苯基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基，或者是-(CH2)n-X1-X2-；所述的-(CH2)n-X1-X2-，其中n＝0、1、2或3，X1是O、S，X2是-(CH2)n–Ph，其中n＝0、1、2或3，或者X2是嘧啶基、吡喃基、咪唑基、吡嗪基或吡啶基；優選為-(CH2)n-，n＝1至15或者-(CH2)n-X1-X2-，n＝0、1、2或3，X1為O、S，X2為Ph；進一步優選為-(CH2)n-，n＝1至5或者-(CH2)-O-Ph-；更進一步優選為-(CH2)2-或者-(CH2)3-。上述的新型胞苷衍生物二聚體或其鹽在制備抑制腫瘤的藥物中的應用。所述腫瘤為血液腫瘤或惡性實體性腫瘤。一種藥物組合物，其中含有作為活性成分的通式(Ⅰ)所示的胞苷衍生物二聚體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥用載體或賦形劑。所述組合物的劑型是注射劑，或者是口服劑型，其中口服劑型包括片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微丸制劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑或酏劑；注射劑包括溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑、或注射用無菌粉末。一種如上所述的新型胞苷衍生物二聚體的制備方法，包括以下步驟：①制備通式(Ⅱ)的化合物，②制備通式(Ⅲ)的化合物，③將通式(Ⅱ)的化合物與碳酸鈉混合加入到1,4-二氧六環和水的體系中，然后加入(Boc)2O，TLC檢測，待反應結束后萃取洗滌，干燥后減壓濃縮至干；將得到的化合物加入到三氯甲烷中，加入吡啶和二酸酐R5(CO)2O，反應過夜，濃縮得黏稠油，柱層析得到通式(Ⅳ)化合物待用；④將得到的通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅲ)化合物、DCC混合后加入到二氯甲烷中，加入DMAP，TLC檢測，待反應結束后洗滌干燥，濃縮至干，再加入TFA和DCM，室溫攪拌，冰浴冷卻后濾去白色固體，濃縮得黏稠油，柱層析得到產物。本專利技術還涉及癌癥的治療，具體地說，本專利技術針對治療患有腫瘤的受試者，包括哺乳動物，尤其是人類，通過在一段時間內對受試者施用達到有效治療劑量的新型化合物(I)，產生抗腫瘤的效果。按照最廣泛的定義，癌癥一般指惡性贅生物(neoplasm)，是一種異常的組織，其生長速度與正常組織不同，并在誘發刺激停止后，持續以相同的方式過度生長。另
外，這種異常組織沒有目的，吸取宿主的營養，并且幾乎是自治的。癌癥也可以指惡性腫瘤(neoplasm)，關于neoplasm的進一步討論可以參照羅賓斯病理學基礎Robbins Pathologic Basis of Disease一書第六版第八章，作者是R.S.Cotran,V.Kumar,和T.Collins RS Cotran(由W.B.Saunders Company出版)。該書第8章的信息在此被引用作為參考。通過施用本專利技術的化合物可治療的癌癥，例如惡性腫瘤或贅生物的類型的示例。本專利技術的新型化合物可以有效治療贅生物，包括白血病和實體瘤等。實體腫瘤包括結腸，結腸，直腸，卵巢，乳腺，前列腺，肺，腎和黑素瘤腫瘤。藥物劑量范圍取決于給藥途徑和患者的年齡，體重和病人的狀況。化合物的給藥方式可通過腸胃外途徑，包括肌內注射，靜脈內注射或靜脈推注。本文所指的患者或受試者是患有癌癥或其它疾病的脊椎動物。優選地，受試者是溫血動物，特別是哺乳動物，包括人類和非人類哺乳動物。非人哺乳動物的實例包括但不限于農場動物，如牛，綿羊，豬，山羊，馬，和美洲駝，和寵物，如狗和貓。更優選地，受試者是人。本專利技術通過在一段時間內對受試者施用達到有效治療劑量的化合物，產生抗腫瘤的效果。對于哺乳動物，包括人來說，有效量可以根據體表面積確定。E.J.Freireich等人在Cancer Chemother.Rep.,50(4):219(1966)中說明了劑量大小根據不同尺寸或種類的動物和人類(在體表面積mg/m2的基礎上)而改變的關系。體表面積可根據個體的身高和體重大致確定(例如參考Scientific Tables,Geigy harmaceuticals,Ardsley,N.Y.pp.537-538(1970))。合適的劑量范圍可以是平均每平方米的體表面積使用本專利技術化合物1至1000毫克。也就是說，劑量為50-500mg/m2。本專利技術具有積極的效果：(1)本專利技術通過對胞苷化合物進行分子優化設計，制備的新型的胞苷衍生物二聚體對人結腸癌HCT-116腫瘤細胞有明顯的抑制作用，同時對荷瘤裸小鼠人結腸癌HCT-116移植瘤具有強烈的生長抑制作用；本專利技術的新型胞苷衍生物二聚體化合物的抗腫瘤本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種新型胞苷衍生物二聚體，具有下述通式(Ⅰ)：其中，R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、?(CH2)n?Ph、或取代?(CH2)n?Ph；所述的?(CH2)n?Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph為苯環；所述的取代烷基，其碳鏈上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；所述的取代?(CH2)n?Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳鏈上或苯環上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；R2是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、?(CH2)n?Ph、或取代?(CH2)n?Ph；所述的?(CH2)n?Ph，其中n＝0、1、2、3～10；所述的取代烷基，其碳鏈上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；所述的取代?(CH2)n?Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳鏈上或苯環上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；R3是H、烷氧羰基、取代烷氧羰基，所述的取代烷氧羰基的取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基；R4是H、烷氧羰基、或取代烷氧羰基，所述的取代烷氧羰基的取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基；R5是?(CH2)n?，其中n＝1至15，或者是碳鏈上有取代基的?(CH2)n?，所述的取代基是苯基、取代苯基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基，或者是?(CH2)n?X1?X2?；所述的?(CH2)n?X1?X2?，其中n＝0、1、2或3，X1是O、S，X2是?(CH2)n–Ph，其中n＝0、1、2或3，或者X2是嘧啶基、吡喃基、咪唑基、吡嗪基或吡啶基。...

【技術特征摘要】
2014.11.17 CN 20141065272441.一種新型胞苷衍生物二聚體，具有下述通式(Ⅰ)：其中，R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph為苯環；所述的取代烷基，其碳鏈上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳鏈上或苯環上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；R2是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10；所述的取代烷基，其碳鏈上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳鏈上或苯環上獨立地由一個或兩個或三個鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基取代；R3是H、烷氧羰基、取代烷氧羰基，所述的取代烷氧羰基的取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基；R4是H、烷氧羰基、或取代烷氧羰基，所述的取代烷氧羰基的取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基；R5是-(CH2)n-，其中n＝1至15，或者是碳鏈上有取代基的-(CH2)n-，所述的取代基是苯基、取代苯基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基，或者是-(CH2)n-X1-X2-；所述的-(CH2)n-X1-X2-，其中n＝0、1、2或3，X1是O、S，X2是-(CH2)n–Ph，其中n＝0、1、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：達麗亞楊，王海東，王慧娟，廖雄登，
申請(專利權)人：常州方圓制藥有限公司，內蒙古普因醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32