優化的聯合用藥及其治療癌癥和自身免疫疾病的用途制造技術

本發明專利技術提供一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶類化合物或鹽。這類化合物是酪氨酸激酶(BTK)的抑制劑。這類化合物可具有更好的激酶抑制選擇性和藥代藥謝性質。本發明專利技術公開了所述化合物的制備方法。本發明專利技術也公開了包含所屬化合物與其他靶向藥物組合物或其他藥物相互組合的聯合用藥。優化的聯合用藥具有協同作用、比單一靶向藥物能更好地抑制腫瘤的生存，可造成某些腫瘤完全消失。優化的聯合用藥比單一靶向藥物能更好治療腫瘤的耐藥性和癌癥復發，治療周期更短。本發明專利技術還涉及組合化合物及其作為活性成分的藥物制劑，在更低劑量下更安全并有協同效應的療效。本發明專利技術還包括使用這些化合物和它們的制劑來治療和抑制自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、炎性疾病以及癌癥或病癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
專利技術的
本專利技術涉及一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶類化合物及其制備方法，包含它們作為有效成份的藥物組合物及其抑制布魯頓氨酸激酶活性的方法。本專利技術還涉及多類藥物的體外腫瘤細胞活力和體內腫瘤抑制的聯合用藥優化篩選。本專利技術的優化聯合用藥具有協同作用、比單一靶向藥物能更好地抑制腫瘤的生存，可造成某些腫瘤完全消失，優化的聯合用藥比單一靶向藥物能更好治療腫瘤的耐藥性和癌癥復發。優化的聯合用藥因劑量低而更安全，并且更好的療效可造成治療周期更短。專利技術背景癌癥治療已經從有毒性化療發展到聯合化療(如CHOP)，抗體(如利妥昔單抗)，以抗體與化療聯合治療(R-CHOP)，到現在令人興奮的免疫抗癌療法(PD-1和PD-L1抗體)和嵌合抗原受體的T細胞療法(CAR-T)。患者的壽命和生活質量已有所改善，但由于癌癥的復雜性，單一途徑或信號通路的突變可以引起一些療法是無效的或復發。小分子靶向治療需要每天長期給藥，如果停止給藥，癌癥會反彈或復發?？贵w和化療，給藥方式復雜，聯合用藥可具有累加或協同效應，但很少導致癌癥的治愈。靶向治療與免疫抗癌療法或嵌合抗原受體的T細胞療法(CAR-T)是正在進行中的，但可能具有安全性的擔憂。口服療法有許多優點，比如在遇到嚴重副作用時可以立即停止給藥?？贵w或細胞療法則比較困難馬上控制嚴重副作用。目前單通路靶向治療或二個靶向通路的聯合療法有一定的局限性，因此癌癥的臨床療效(總有效率-ORR)大都是部分緩解(PR)或穩定的疾病(誤差)，很少有治愈(CR)。這種治療通常會只延長患者生命幾個月。此外，細胞療法的復雜性或抗體化療的組合也具有安全性問題，以及這些療法限制于醫院環境，不僅導致癌癥治療成本較高，而且影響患者的求治愿望和依從性，及普及到廣大患者的局限性。此外，單劑靶向治療價格每名患者為10-20萬美元，新的聯合治療的價格會成倍或更高，這種昂貴的治療是不可持續發展的。因此，患者和市場都有明確的需要來尋求更好的組合療法。新的組合療法或聯合用藥希
望是更為有效與更小的副作用，治療時間更短。加上合適的伴侶診斷，優化的組合療法(個性化治療或精準治療)，可能會治愈癌癥亞型，或更有抗耐藥性。Ibrutinib(依魯替尼)是首個被FDA批準的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，對B細胞淋巴瘤，包括MCL和CLL等有良好療效。BTK起著從細胞表面的B細胞受體(BCR)至下游細胞內反應的B細胞信號傳導途徑的關鍵作用。它是B細胞發育，活化，增殖和存活的關鍵調節劑。Everolimus(依維莫司)是FDA批準用于乳腺癌，胰腺癌，腎細胞癌，腎錯構瘤和結節性硬化癥復合物的治療mTOR激酶抑制劑。mTOR蛋白的機制作用已被完全闡明，它是在一個非常復雜的信號傳導途徑中控制細胞生長，增殖，代謝和細胞凋亡的關鍵調節劑。此外器官移植也會激活mTOR，依維莫司在低劑量下用于治療器官移植的排斥。Pomalidomide(泊馬度胺)是在2013年FDA批準治療多發性骨髓瘤的免疫調節藥物。泊馬度胺和有關同類IMiDs抑制細胞因子TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-12和GM-CSF。除了它們的抗血管生成，抗增殖和促凋亡性質外，它們也刺激T淋巴細胞誘導其增殖，T細胞因子的產生，和T細胞毒性，從而增加了T細胞的抗癌活性。Venetoclax或ABT-199是處于臨床研究中的bcl-2抑制劑。B淋巴細胞瘤-2(bcl-2)蛋白對細胞凋亡有關鍵作用。ABT-199臨床中曾引發腫瘤溶解綜合癥(TLS)而導致患者死亡。Methotrexate(甲氨蝶呤)為抗葉酸類抗腫瘤藥和治療類風濕關節炎藥物，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙細胞的合成，而抑制細胞的生長與繁殖。布魯頓氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)屬于Tec家族的成員。它由獨特的N-端結構域即PH(pleckstrin homology)結構域、TH(Tec homology)同源區、SH3(Src homology 3)結構域、SH2(Src homology 2)結構域和催化結構域，也稱SH 1/TK(Src homology1/Tyrosine kinase)結構域或者激酶結構域組成(Akinleye et al：Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development，Joumal of Hematology&Oncology 2013，6：59)。在B淋巴細胞正常發育過程中，BTK基因不同蛋白區域的正確表達在B細胞的功能及多種轉導途徑中具有關鍵性作用。BTK功能下游有多種受體，包括生長因子，B細胞抗原，趨化因子和先天免疫受體，從而啟動一個多元化范圍內的細胞過程，如細胞增殖，存活，分化，運動，血管生成，細胞因子生產，抗原表達等。因此BTK在許多造血細胞信號傳輸途徑中起重要作用，同時在B細胞激活，發育，存活和信號傳導中也至關重要(Kurosaki，Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling.Curr OP Imm，1997，9(3)：309-18)。已有證據證明B細胞對自身免疫應答和炎性反應有免疫調節作用。如CD20抗體利妥昔單抗(Rituxan)是消耗B細胞的基于蛋白質的治療劑，用作治療自身免疫性疾病如慢性淋巴細胞白血病和自身抗體導致的炎性疾病如類風濕關節炎。因此通過抑制B細胞活化過程中發揮關鍵作用的蛋白質激酶應該可以對于B細胞相關疾病病理有幫助。BTK在自身免疫疾病中的作用的證據已經由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型試驗提供(Kil LP，et al：Bruton’s tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res 2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴細胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全廢止慢性淋巴細胞白血病，BTK過度表達會加速白血病發病，增加死亡率。已知BTK抑制劑的選擇性不理想：除了抑制BTK，還抑制其他多種激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，從而可能產生較多的副作用。選擇性更好的抑制劑副作用可能更小。已知BTK抑制劑體內生成多種衍生物，這也會影響藥效和副作用。已知BTK抑制劑的藥代動力學也可改善。
技術實現思路
本專利技術涉及BTK抑制劑用作治療或抑制自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、炎性疾病以及癌癥或病癥的方法。包括給所述患者施用有效劑量由通式(I)表達的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽。其中：R1為氟原子；n為1，2，3或4；R2為氟原子；m為1或2；R3為氫原子或氘原子。本專利技術中，術語“藥學上可接受的鹽”指的是以酸或堿形式存在的鹽，其非受限的實例為(a)酸性加成鹽，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，有機酸的鹽，有機酸例如醋酸、草酸(oxalicacid)、酒石酸(tartaric a本文檔來自技高網...

【技術保護點】
由通式(I)表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽。其中：R1為氟原子；n為1，2，3或4；R2為氟原子；m為1或2；R3為氫原子或氘原子。

【技術特征摘要】
1.由通式(I)表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽。其中：R1為氟原子；n為1，2，3或4；R2為氟原子；m為1或2；R3為氫原子或氘原子。2.由下列結構式表示的化合物，它們的消旋物或其可藥用的鹽3.一種藥物組合物，它包括一種惰性載體和權利要求1-2中任一項所述的化合物，優選權利要求2的化合物。4.一種藥物，它包括一種惰性載體和權利要求1-2中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分，優選權利要求2的化合物。5.一種抑制在患者體內BTK活性的方法，包括給予所述患者有效劑量的如權利要求1-2中的化合物。6.一種用于治療或抑制自身免疫性疾病(autoimmune diseases)或病癥的方法，所述方法包括給需要的患者有效劑量的如權利要求1-2中的化合物或權利要求3的組合物，所述自身免疫性疾病包括，但不限于器官特異性自身免疫疾病，如慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃
\t炎、肺出血腎炎綜合征(goodpasture syndrome)、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發性膽汁性肝硬變、多發性腦脊髓硬化癥、急性特發性多神經炎等；系統性自身免疫疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、銀屑病(psoriasis)、系統性脈管炎、硬皮病、天皰瘡、混合結締組織病、自身免疫性溶血性貧血、甲狀腺自身免疫病、潰瘍性結腸炎等。7.一種用于治療或抑制異種免疫性疾病或病癥的方法，所述方法包括給需要的患者有效劑量的如權利要求1-2中的化合物或權利要求3的組合物，所述異種免疫性疾病包括，但不限于血清病、哮喘、過敏性鼻炎和藥物過敏等。8.一種用于治療或抑制炎性疾病或病癥的方法，所述方法包括給需要的患者有效劑量的如權利要求1-2中的化合物或權利要求3的組合物，所述炎性疾病包括，但不限于角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃體炎、氣管炎、支氣管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、腸胃炎、膽囊炎、闌尾炎等。9.一種用于治療或抑制癌癥或其他疾病的方法，所述方法包括給需要的患者有效劑量的如權利要求1-2中的化合物或權利要求3的組合物，所述癌癥或其他疾病包括，但不限于各種B細胞惡性腫瘤(包括小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom Macroglobulinemia)、濾泡性淋巴瘤(Follicular Lymphom)、套細胞淋巴瘤(MCL)和多發性骨髓瘤(MM))以及其他抑制BTK激酶活性對病人有益處的疾病。10.權利要求1-2的化合物在制備治療或抑制自身免疫性疾病(autoimmune diseases)的藥物中的用途，所述自身免疫性疾病包括，但不限于器官特異性自身免疫疾病，如慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征(goodpasture syndrome)、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發性膽汁性肝硬變、多發性腦脊髓硬化癥、急性特發性多神經炎等，系統性自身免疫疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、銀屑病(psoriasis)、系統性脈管炎、硬皮病、天皰瘡、混合結締組織病、自身免疫性溶血性貧血、甲狀腺自身免疫疾病、潰瘍性結腸炎等。11.權利要求1-2的化合物在制備治療或抑制異種免疫性疾病的藥物中的用途，所述異種免疫性疾病包括，但不限于血清病、哮喘、過敏性鼻炎和藥物過敏等。12.權利要求1-2的化合物在制備治療或抑制炎性疾病的藥物中的用途，所述炎性疾病包括，但不限于角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃體炎、氣管炎、支氣管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、腸胃炎、膽囊炎、闌尾炎等。13.權利要求1-2的化合物在制備治療癌癥或其他疾病的藥物中的用途，其中所述癌癥或其他疾病包括，但不限于各種B細胞惡性腫瘤(包括小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom Macroglobulinemia)、濾泡性淋巴瘤(Follicular Lymphom)、套細胞淋巴瘤(MCL)和多發性骨髓瘤(MM))以及其他抑制BTK激酶活性對病人有益處的疾病。14.權利要求1-2的化合物和各種CD20抗體聯合用藥在制備治療癌癥或其他疾病的藥物中的用途，其中所述癌癥或其他疾病包括，但不限于各種B細胞惡性腫瘤(包括小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom Macroglobulinemia)、濾泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma)、、套細胞淋巴瘤(MCL)和多發性骨髓瘤(MM))以及其他抑制BTK激酶活性對病人有益處的疾病。15.一種三合一的藥物組合物，其中含有BTK抑制劑、mTOR抑制劑以及IMID免疫調節劑。該三合一聯合用藥對腫瘤或自身免疫疾病抑制有協同效應或加強效應。16.權利要求15所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑Ibrutinib(依魯替尼)、mTOR抑制劑Everolimus(依維莫司)以及IMID免疫調節劑Pomalidomide(泊馬度胺)。17.權利要求15所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制劑Everolimus(依維莫司)以及IMID免疫調節劑Pomalidomide(泊馬度胺)。18.權利要求15所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制劑Everolimus(依維莫司)以及IMID免疫調節劑Pomalidomide(泊馬度胺)。19.權利要求15所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑Ibrutinib(依魯替尼)、mTOR抑制劑Rapamycin(雷帕霉素)以及IMID免疫調節劑Pomalidomide(泊馬度胺)。20.權利要求15所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制劑Rapamycin(雷帕霉素)以及IMID免疫調節劑Pomalidomide(泊馬度胺)。21.權利要求15所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制劑Rapamycin(雷帕霉素)以及IMID免疫調節劑Pomalidomide(泊馬度胺)。22.一種三合一的藥物組合物，其中含有BTK抑制劑、mTOR抑制劑以及Bcl-2抑制劑。該三合一聯合用藥對腫瘤或自身免疫疾病抑制有協同效應或加強效應。23.權利要求22所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑Ibrutinib(依魯替尼)、mTOR抑制劑Everolimus(依維莫司)以及Bcl-2抑制劑ABT-199。24.權利要求22所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制劑Everolimus(依維莫司)以及Bcl-2抑制劑ABT-199。25.權利要求22所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制劑Everolimus(依維莫司)以及Bcl-2抑制劑ABT-199。26.權利要求22所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑Ibrutinib(依魯替尼)、mTOR抑制劑Rapamycin(雷帕霉素)以及Bcl-2抑制劑ABT-199。27.權利要求22所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制劑Rapamycin(雷帕霉素)以及Bcl-2抑制劑ABT-199。28.權利要求22所述的三合一藥物組合物為權利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制劑Rapamycin(雷帕霉素)以及Bcl-2抑制劑ABT-199。29.一種三合一的藥物組合物，其中含有BTK抑制劑、Bcl-2抑制劑以及PI3K抑制劑。該三合一聯合用藥對腫瘤或自身免疫疾病抑制有協同效應或加強效應。30.權利要求29所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑Ibrutinib(依魯替尼)、Bcl-2抑制劑ABT-199以及PI3K抑制劑Idelalisib。31.權利要求29所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑權利要求2中所述的化合物3、Bcl-2抑制劑ABT-199以及PI3K抑制劑Idelalisib。32.權利要求29所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑權利要求2中所述的化合物5、Bcl-2抑制劑ABT-199以及PI3K抑制劑Idelalisib。33.權利要求29所述的三合一藥物組合物為BTK抑制劑Ibrutinib(依魯替尼)、Bcl-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：何偉，
申請(專利權)人：浙江導明醫藥科技有限公司，何偉，
類型：發明
國別省市：浙江;33