本發明專利技術公開了一種制備泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺結晶體。所述方法包括如下反應：即：由式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯與式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮進行SUZUKI偶聯反應，得到泰地唑胺。所得到的泰地唑胺結晶體在X-射線粉末衍射下，在衍射角度2θ為14.1±0.2°處具有峰強為100％的主特征峰。本發明專利技術方法具有工藝簡單，產品純度高，質量穩定，易于規模化生產等優點，對泰地唑胺磷酸酯原料的工業化生產及保證相應制劑的質量具有顯著性價值。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術是涉及一種制備泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺結晶體，屬于藥物化學
技術介紹
泰地唑胺磷酸酯(Tedizolid Phosphate)是一種第二代噁唑烷酮類抗生素，已于2014年06月20日獲得FDA上市批準。泰地唑胺磷酸酯的化學名為：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，分子式為：C17H16FN6O6P，分子量為450.32，CAS號為856867-55-5，其結構式為：泰地唑胺，化學名為：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，是合成泰地唑胺磷酸酯的關鍵中間體，其結構式為：東亞制藥株式會社在中國專利CN200480037612.2的說明書第21頁的實施例1中報道了泰地唑胺的制備方法：以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，氯化鋰為堿，使(R)-3-(4-三正丁基錫基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇與2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶在二氯雙(三苯膦)鈀催化作用下于120℃反應，反應結束后加水用乙酸乙酯萃取，分離收集有機相，再進行洗滌、脫水、過濾、濃縮、柱層析純化得到目標物，具體反應式如下所示：該專利方法不僅后處理需要柱層析，且收率很低(僅為26％)，不適合工業化生產；且
該專利中也未報道所得目標物的型態和純度。特留斯治療公司在中國專利CN200980140144.4的說明書第14頁的實施例6中報道了又一種制備泰地唑胺的方法，具體反應式如下所示：該專利方法得到的粗品純度為97.8％，經過甲醇/水打漿后，可使純度提升至98.4％，其中鈀含量為10ppm。該專利工藝操作繁瑣，各步中間體均需純化處理，且其中所含的雜質在后續制備泰地唑胺磷酸酯過程中難以去除，所得泰地唑胺磷酸酯的純度只有95.3％(見該專利說明書的實施例7)，需經過成鹽再酸化處理，才能得到純度達到99.5％的泰地唑胺磷酸酯(見該專利說明書的實施例9)，不僅增加了泰地唑胺磷酸酯的制備成本，也使得制備工藝非常繁瑣，因此也不利于泰地唑胺磷酸酯的工業化生產。
技術實現思路
針對現有技術存在的上述問題，本專利技術旨在提供一種制備泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺結晶體，實現以簡單工藝制備高純度泰地唑胺磷酸酯的目的。為實現上述目的，本專利技術采用的技術方案如下：一種制備泰地唑胺的方法，包括如下反應：即：由式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯與式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮進行SUZUKI偶聯反應，得到泰地唑胺。作為優選方案，所述的SUZUKI偶聯反應是在鈀催化劑、有機膦配體和堿的存在下，于水與有機溶劑形成的混合溶劑中進行。作為進一步優選方案，所述的SUZUKI偶聯反應包括如下操作：在室溫下，向容器中加入式I化合物、式II化合物、堿、有機膦配體和鈀催化劑，然后加入水和有機溶劑，經
過真空和氮氣置換后加熱至回流，保溫在回流狀態下進行SUZUKI偶聯反應。所述的鈀催化劑優選為Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、PdCl2或Pd(AcO)2。所述的有機膦配體優選為三苯基膦或三環己基膦。所述的堿可以為有機堿也可以為無機堿；所述的有機堿優選為吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或二異丙基胺；所述的無機堿優選為碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。所述的有機溶劑優選為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1,4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮或甲苯。所述的混合溶劑中，水與有機溶劑的體積比優選為1：(0.1～10)。作為進一步優選方案，當SUZUKI偶聯反應完全，結束反應，用硅藻土趁熱過濾反應液，使收集的濾液自然降溫析晶，得到泰地唑胺結晶體。本專利技術所述的泰地唑胺結晶體，在X-射線粉末衍射下，在衍射角度2θ為14.1±0.2°處具有峰強為100％的主特征峰。進一步說，本專利技術所述的泰地唑胺結晶體，在X-射線粉末衍射下，在衍射角度2θ為9.7°、11.7°、14.1°、16.6°、19.0°、19.3°、21.1°、22.4°、22.8°、23.5°、25.8°、26.1°、28.4°、29.0°處具有特征峰，測試誤差為±0.2°。更進一步說，本專利技術所述的泰地唑胺結晶體，具有圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。實驗證明：本專利技術提供的制備泰地唑胺的方法，具有工藝簡單，產品純度高(HPLC純度高達99％以上)，質量穩定，易于規模化生產等優點，對泰地唑胺磷酸酯原料的工業化生產及保證相應制劑的質量具有顯著性價值。附圖說明圖1為本專利技術獲得的泰地唑胺結晶體的X-射線粉末衍射(XRD)譜圖；圖2為本專利技術獲得的泰地唑胺結晶體的差熱分析(DSC)譜圖；圖3為本專利技術獲得的泰地唑胺結晶體的熱重分析(TGA)譜圖。具體實施方式下面結合附圖和實施例對本專利技術的技術方案作進一步詳細說明。實施例中所用的：式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯和式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮均由吳江市協和藥業有限公司生產提供，純度均為99％。本專利技術獲得的X-射線粉末衍射(XRD)譜圖是在具有1.5460埃的波長α1、1.54439埃的波長α2的輻射源，分析范圍2-50°，強度比α1/α2為0.5，40kV電壓和30mA電流強度的Dedye～Scherrer INEL CPS～120設備中測定分析得到。本領域技術人員應當理解，X-射線粉末衍射分析取決于所使用的測量條件，在不同的測量條件下所獲得X-射線粉末衍射圖譜可能具有一定的測量誤差。特別地，通常X-射線粉末衍射圖譜中的強度可能會隨著測試條件的不同而有所波動。應該進一步理解，相對強度也可能隨實驗條件的不同而改變，因此，不應考慮強度的精確數值。此外，對于常規X-射線粉末衍射圖，衍射角的測量誤差典型的約5％或者更少，對于上述衍射角，應考慮這樣程度的測量誤差。本專利技術獲得的差熱分析(DSC)譜圖是在密閉容器中，通入50mL/min的氮氣流，于20～320℃下，加熱速率為10℃/min，在DSC Q 2000(美國TA公司)設備中測定分析得到。本專利技術獲得的熱重分析(TGA)譜圖是在密閉容器中，通入100mL/min的氮氣流，于20～320℃下，加熱速率為10℃/min，在SDT Q600(美國TA公司)設備中測定分析得到。本專利技術進行泰地唑胺的HPLC純度測試分析的條件如下：實施例1在室溫下，向容器中加入1.0g式I化合物、1.2g式II化合物、0.8g碳酸鉀、60mg三環己基膦和72mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)催化劑，然后加入4mL水和15mL 1,4-二氧六環，經過真空和氮氣置換后加熱至回流，保溫在回流狀態下進行SUZUKI偶聯反應；
當SUZUKI偶聯反應完全(約4小時)，結束反應，用硅藻土趁熱過濾反應液，使收集的濾液自然降溫析晶，得到1.0g泰地唑胺結晶體(類白色固體)，HPLC純度為99.5％，摩爾收率為78％。圖1為所獲得的泰本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備泰地唑胺的方法，其特征在于，包括如下反應：即：由式I化合物：2?(2?甲基?2H?四唑?5?基)吡啶?5?硼酸頻哪醇酯與式II化合物：(R)?3?(4?溴?3?氟苯基)?5?羥甲基噁唑烷?2?酮進行SUZUKI偶聯反應，得到泰地唑胺。
【技術特征摘要】
1.一種制備泰地唑胺的方法，其特征在于，包括如下反應：即：由式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯與式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮進行SUZUKI偶聯反應，得到泰地唑胺。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的SUZUKI偶聯反應是在鈀催化劑、有機膦配體和堿的存在下，于水與有機溶劑形成的混合溶劑中進行。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的SUZUKI偶聯反應包括如下操作：在室溫下，向容器中加入式I化合物、式II化合物、堿、有機膦配體和鈀催化劑，然后加入水和有機溶劑，經過真空和氮氣置換后加熱至回流，保溫在回流狀態下進行SUZUKI偶聯反應。4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述的鈀催化劑選用Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、PdCl2或Pd(AcO)2；所述的有機膦配體選用三苯基膦或三環己基膦。5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述的堿為有機堿或無機堿，所述的有機堿選用吡啶...
【專利技術屬性】
技術研發人員：安曉霞，劉軍，周吳，胡猛，
申請(專利權)人：上海創諾醫藥集團有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31
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