布魯頓酪氨酸激酶抑制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了布魯頓(Burton’s)酪氨酸激酶抑制劑，具體地，本發(fā)明專利技術(shù)中通過廣泛而深入的研究，獲得一類能夠作為Btk抑制劑的化合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述化合物對Btk具有良好的抑制效果。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了上述化合物的制備方法，及其在制備藥物中的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地說，本專利技術(shù)涉及布魯頓(Burton’s)酪氨酸激酶抑制劑。
技術(shù)介紹
蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號傳遞過程(T Hunter，Cell,198750：823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長，遷移和分化的成員。異常的激酶活性己經(jīng)涉及到許多的人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證據(jù)。針對B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑，如Rituxan針對自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter等，Annu。Rev。Med。200455：477)。因此，在B細(xì)胞活化中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的冶療劑。通過B細(xì)胞受體(BCR)的信號傳遞控制一系列細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，并且異常的信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的B細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓(Burton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。Btk的缺乏己經(jīng)顯示阻斷BCR信號傳導(dǎo)，因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的有效的治療方法。本專利技術(shù)以開發(fā)同時(shí)具有優(yōu)良的抗腫瘤作用以及自身免疫疾病治療作用的藥物為目標(biāo),發(fā)現(xiàn)了高選擇性的Btk抑制劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑及其應(yīng)用。本專利技術(shù)的第一方面，提供了具有通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受
的鹽，氘代衍生物，或前藥：式中，R1選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)為飽和的或不飽和的；R4選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2、C(O)R5，R5選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基為取代的或非取代的。在另一優(yōu)選例中，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式Ia所示：式中，R1選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)為飽和的或不飽和的；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基為取代的或非取代的。在另一優(yōu)選例中，所述4-8元環(huán)為飽和的。在另一優(yōu)選例中，所述4-8元環(huán)為不飽和的。在另一優(yōu)選例中，所述4-8元環(huán)為取代的或非取代的。在另一優(yōu)選例中，所述不飽和的4-8元環(huán)包括芳香環(huán)或非芳香環(huán)。在另一優(yōu)選例中，所述R2和R3可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的5-6元環(huán)，所述5-6元環(huán)為飽和的或不飽和的。在另一優(yōu)選例中，所述R1選自氫、鹵素、C1-4烷基。在另一優(yōu)選例中，所述R1選自氫、F、Cl、甲基。在另一優(yōu)選例中，所述R2為甲基。在另一優(yōu)選例中，所述R3為甲基。在另一優(yōu)選例中，所述R2和R3一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原
子的4-8元環(huán)。在另一優(yōu)選例中，所述R2和R3一起形成6元環(huán)，所述6元環(huán)為飽和的或不飽和的。在另一優(yōu)選例中，所述R2和R3一起形成芳香環(huán)。在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自：本專利技術(shù)的第二方面，提供了一種如本專利技術(shù)第一方面所述的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：式II化合物與式III化合物和式IV化合物反應(yīng)生成式I化合物，在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：在惰性溶劑中，將式III-3所示化合物與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)，制得式III所示化合物；本專利技術(shù)的第三方面，提供了如本專利技術(shù)第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的用途，(1)用于制備蛋白質(zhì)激酶抑制劑；和/或(2)用
于制備治療蛋白激酶相關(guān)疾病的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述蛋白質(zhì)激酶為布魯頓(Burton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)。在另一優(yōu)選例中，所述蛋白激酶相關(guān)疾病包括腫瘤、自身免疫性疾病、病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)。在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤包括但不限于：慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、肺癌(包括縱隔癌)、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、肉癌、腦癌、血癌(白血病)、宮頸癌、膠質(zhì)瘤、胃癌、或腹水瘤。在另一優(yōu)選例中，所述自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本專利技術(shù)的第四方面，提供了一種藥物組合物，含有安全有效量的本專利技術(shù)第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；以及，藥學(xué)上可接受的載體。本專利技術(shù)的第五方面，提供了一種體外非治療性的抑制蛋白質(zhì)激酶的方法，所述方法包括步驟：將本專利技術(shù)第一方面所述的化合物與所述蛋白質(zhì)激酶接觸，從而抑制所述蛋白質(zhì)激酶的活性。應(yīng)理解，在本專利技術(shù)范圍內(nèi)中，本專利技術(shù)的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具體實(shí)施方式本專利技術(shù)人通過廣泛而深入的研究，獲得一類能夠作為Btk抑制劑的化合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述化合物對Btk具有良好的抑制效果。本專利技術(shù)還提供了上述化合物的制備方法，及其在制備藥物中的用途。術(shù)語在本文中，除特別說明之處，術(shù)語“取代”指基團(tuán)上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、C1-8烷氧基、鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10?；?、C2-10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3個取代基的取代苯基，所述取代基選自：鹵素、C1-10烷基、氰基、OH、硝基、C3-10環(huán)烷基、C1-8烷氧基、氨基。除特別說明之處，本專利技術(shù)的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任選地為R構(gòu)型或S構(gòu)型，或R構(gòu)型和S構(gòu)型的混合物。如本文所用，術(shù)語“C1-8烷基”指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語“C2-8烯基”是指具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，氘代衍生物，或前藥，其特征在于：式中，R1選自氫、鹵素、C1?8烷基、C2?8烯基、C2?8炔基、C3?10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R2選自氫、鹵素、C1?8烷基、C2?8烯基、C2?8炔基、C3?10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R3選自氫、鹵素、C1?8烷基、C2?8烯基、C2?8炔基、C3?10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0?3個選自N、O和S的雜原子的4?8元環(huán)，所述4?8元環(huán)為飽和的或不飽和的；R4選自氫、鹵素、C1?8烷基、C2?8烯基、C2?8炔基、C3?10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2、C(O)R5，R5選自C1?8烷基、C2?8烯基、C2?8炔基、C3?10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基為取代的或非取代的。

【技術(shù)特征摘要】
1.具有通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，氘代衍生物，或前藥，其特征在于：式中，R1選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)為飽和的或不飽和的；R4選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2、C(O)R5，R5選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基為取代的或非取代的。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式Ia所示：式中，R1選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CN、NO2；R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王能輝，
申請(專利權(quán))人：寧波文達(dá)醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33