一種取代的二氨基嘧啶類化合物及包含該化合物的組合物及其用途制造技術

本發明專利技術提供了一種取代的二氨基嘧啶類化合物及包含該化合物的組合物及其用途，所述取代的二氨基嘧啶類化合物為如式（I）所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥，立體異構體、水合物或溶劑化合物。本發明專利技術公開的取代的二氨基嘧啶類化合物及包含該化合物的組合物對EGFR激酶具有優異的抑制性，同時具有更好的藥代動力學參數特性，能夠提高化合物在動物體內的藥物濃度，以提高藥物療效和安全性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，尤其涉及取代的二氨基嘧啶類化合物及包含該化合物的組合物及其用途。
技術介紹
表皮生長因子受體即EGFR、ErbB-1、HER1是ErbB受體家族的成員，ErbB受體家族是四種密切相關的受體酪氨酸激酶EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)的亞家族。EGFR是胞外蛋白配體表皮生長因子家族(EGF家族)成員的細胞表面受體。影響EGFR表達或活性的突變可能導致癌癥。據報道，在大多數實體瘤如肺癌、乳腺癌和腦瘤中EGFR處于無管制狀態。據估計30％的上皮癌與EGFR或家族成員的突變、擴增或失調有關聯?；谕ㄟ^抗體藥或小分子抑制劑藥物，例如吉非替尼和厄洛替尼，對EGFR的抑制的治療方法已被研發出來。非小細胞肺癌的情況下，吉非替尼和厄洛替尼對10％～40％的病人有益處。然而，治療一段時間后對吉非替尼或厄洛替尼的獲得性耐藥性成為主要的臨床問題。研究證實，產生耐藥性的一個主要原因是由于T790M的新突變，T790M是EGFR的“門衛”。然后，研發人員又研發了能T790M的抑制劑，如BIBW2992，并在臨床試驗中表現出優勢。但是，這些以EGFR抑制劑為靶標的T790M對野生型EGFR也具有相對的抑制活性，這就限制了臨床應用。所以，有必要進一步研發出更多僅靶向突變蛋白而非野生型蛋白的EGFR抑制劑的有效類型。另外，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR抑制劑(EGFR-TKI)針對EGFR突變晚期NSCLC雖然取得了令人矚目的療效，但是隨后發現EGFR-TKI在治療NSCLC時的原發性耐藥或繼發性耐藥，是我們在治療晚期NSCLC面臨新的挑戰，繼而開展新的探索，尋找對策。
技術實現思路
針對以上技術問題，本專利技術公開了一種取代的二氨基嘧啶類化合物及包含該化合物的組合物及其用途，其具有更好的EGFR激酶抑制活性和/或具有更好藥效學/藥代動力學性能，可用于治療、預防以及緩解由對EGFR激酶介導的疾病。對此，本專利技術的技術方案為：一種取代的二氨基嘧啶類化合物，如式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b各自獨立地為氫、氘、鹵素或三氟甲基；附加條件為：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b中至少一個是氘代的或氘。作為本專利技術的進一步改進，R11為三氟甲基。作為本專利技術的進一步改進，所述化合物選自下組化合物或其藥學上可接受的鹽：作為本專利技術的進一步改進，所述取代的二氨基嘧啶類化合物采用反應路線一或反應路線二制備得到，所述反應路線一為：2,4-二鹵代嘧啶類化合物和間-N-Boc苯胺在堿性條件下反應生2-鹵代嘧啶化合物，2-鹵代嘧啶化合物經Boc保護得到氨基化合物，所述氨基化合物與氘代或未氘代丙烯酸、或氘代或未氘代丙烯酰鹵反應得到酰胺合物VI；酚類化合物在堿性條件下與烷基鹵反應得到烷氧代化合物，所述烷氧代化合物在堿性條件下，4-F被脂肪胺取代得硝基化合物，所述硝基化合物被還原成苯胺，苯胺與所述2-鹵代嘧啶類化合物反應得到式(1)所述的取代的二氨基嘧啶類化合物；所述反應路線二為：烷氧代化合物與N-Boc保護的哌嗪類化合物在堿性條件下反應得到XI，硝基被還原成胺基成化合物XII，并與2-鹵代嘧啶類化合物VI反應得到對接化合物XIII，該化合物在酸性條件下脫Boc得到哌嗪類化合物XIV，并與酸酐反應得到式(1)所述的取代的二氨基嘧啶類化合物。作為本專利技術的進一步改進，所述反應路線一或者反應路線二所用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、正丁醇、乙醇、異丁醇、叔丁醇、異丙醇、正丙醇、正戊醇、異戊醇、丙酮、乙腈、正己烷、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙二醇單甲醚、乙二醇雙甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的至少一種；所述反應路線一或者反應路線二的堿性條件所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-N，N-二甲基吡啶或吡啶中的至少一種；所述反應路線二的酸性條件所用的酸為三氟醋酸、醋酸、濃鹽酸、稀鹽酸、濃硫酸、稀硫酸、濃硝酸、稀硝酸、鹽酸二氧六環溶液、鹽酸乙醇溶液、對甲苯磺酸或苯磺酸中的至少一種。其中，上述反應溫度為-30℃-200℃，更佳地為-10℃-100℃。其中，上述反應時間為0-48h，更佳地0-24h，更佳地為0-6h。作為本專利技術的進一步改進，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，較佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一優選例中，氘在各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，較佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具體地說，在本專利技術中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，較佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一選例中，式(I)中化合物的R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b，至少其中一個R含氘，更佳地兩個R含氘，更佳地三個R含氘，更佳地四個R含氘，更佳地五個R含氘，更佳地六個R含氘，更佳地七個R含氘，更佳地八個R含氘，更佳地九個R含氘，更佳地十個R含氘，更佳地十一個R含氘，更佳地十二個R含氘，更佳地十三個R含氘，更佳地十四個R含氘，更佳地十五個R含氘，更佳地十六個R含氘，更佳地十七個R含氘，更佳地十八個R含氘，更佳地十九個R含氘，更佳地二十個R含氘，更佳地二十一個R含氘，更佳地二十二個R含氘，更佳地二十三個R含氘，更佳地二十四個R含氘，更佳地二十五個R含氘，更佳地二十六個R含氘。本專利技術還包括同位素標記的化合物，等同于原始化合物在此公開?？梢粤袨楸緦＠夹g的化合物同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分別如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種取代的二氨基嘧啶類化合物，其特征在于：如式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b各自獨立地為氫、氘、鹵素或三氟甲基；附加條件為：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b中至少一個是氘代的或氘。

【技術特征摘要】
1.一種取代的二氨基嘧啶類化合物，其特征在于：如式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b各自獨立地為氫、氘、鹵素或三氟甲基；附加條件為：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9a、R9b、R9c、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17a和R17b中至少一個是氘代的或氘。2.根據權利要求1所述的取代的二氨基嘧啶類化合物，其特征在于：R11為三氟甲基。3.根據權利要求1所述的取代的二氨基嘧啶類化合物，其特征在于：所述化合物選自下組化合物或其藥學上可接受的鹽：4.根據權利要求1所述的取代的二氨基嘧啶類化合物，其特征在于：所述的取代的二氨基嘧啶類化合物采用反應路線一或反應路線二制備得到，所述反應路線一為：2,4-二鹵代嘧啶類化合物和間-N-Boc苯胺在堿性條件下反應生2-鹵代嘧啶化合物，2-鹵代嘧啶化合物經Boc保護得到氨基化合物，所述氨基化合物與氘代或未氘代丙烯酸、或氘代或未氘代丙烯酰鹵反應得到酰胺合物VI；酚類化合物在堿性條件下與烷基鹵反應得到烷氧代化合物，所述烷氧代化合物在堿性條件下，4-F被脂肪胺取代得硝基化合物，所述硝基化合物被還原成苯胺，苯胺與所述2-鹵代嘧啶類化合物反應得到式(1)所述的取代的二氨基嘧啶類化合物；所述反應路線二為：烷氧代化合物與N-Boc保護的哌嗪類化合物在堿性條件下反應得到XI，硝基被還原成胺基成化合物XII，并與2-鹵代嘧啶類化合物VI反應得到對接化合物XIII，該化合物在酸性條件下脫Boc得到哌嗪類化合物...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王義漢，李煥銀，
申請(專利權)人：深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44