本發明專利技術公開了一種一鍋插硫法制備(Z)?2?烷基?3?烯丙基硫基?3?芳基烯丙醇類化合物的方法，包括：第一步將烷基格氏試劑滴加到3?芳基炔丙醇的有機溶劑中，反應3～4小時；第二步再加入單質硫，反應8～12小時；第三步加入烯丙基溴，反應3～4小時。反應完全，后處理得到(Z)?2?烷基?3?烯丙基硫基?3?芳基烯丙醇化合物。本發明專利技術的(Z)?2?烷基?3?烯丙基硫基?3?芳基烯丙醇類化合物的制備方法，易于操作，后處理簡便，底物可設計性強，可根據實際需要設計合成出所需結構的化合物，實用性較強。同時，由上述方法制備得到的化合物生理活性好，同時可作為原料合成一系列雜環化合物，具有較高的經濟價值。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成領域，尤其是涉及一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的制備方法以及制備的化合物。
技術介紹
含硫的不飽和烯丙醇化合物是一種有機合成的重要中間體，也是天然產物中常見的結構單元之一，具有多種重要的生理活性，在生物技術、醫藥及農藥開發領域有著巨大的開發應用價值。(文獻I：Pyrimidine Thioethers:A Novel Class of HIV-1Reverse Transcriptase Inhibitors with Activity Against BHAP-Resistant HIV，R.A.Nugent,S.T.Schlachter,M.J.Murphy,etc.,Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,3793-3803。文獻II：Novel S-Substituted Aminoalkylamino Ethanethiols as Potential Antidotes against Sulfur Mustard Toxicity,U.Pathak,S.K.Raza,A.S.Kulkarni,R.Vijayaraghvan,P.Kumar,D.K.Jaiswal,Journal of Medicinal Chemistry 2004,47,3817-3822.)。其中的一類(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物較少有文獻報道。傳統合成類似化合物的方法是用雙-(1,5-環辛二烯)鎳催化甲基苯基硫醚與3-苯基-2-丙炔-1-醇反應，如下所示：該方法需用到昂貴的金屬鎳催化劑，且生成的產物存在順反異構的問題，不適合工業大規模應用。本專利技術提供的制備含(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的方法，采用一鍋法，過程簡單，易于操作和實現工業化。
技術實現思路
本專利技術提供了一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物及其制備方法，該制備方法利用一鍋插硫法，具有較高的立體選擇性，并且避免了昂貴的金屬催化劑的使用。本專利技術還提供了由上述方法制備得到的化合物，制備過程簡單，成本低，具有較高的經濟價值。一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的制備方法，包括以下步驟：(1)在有機溶劑中，烷基格氏試劑與3-芳基炔丙醇發生加成反應，得到加成反應液；(2)向步驟(1)得到的加成反應液中加入單質硫進行反應，得到有機硫試劑；(3)步驟(3)得到的有機硫試劑與烯丙基溴進行取代反應，反應結束后經過后處理得到所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物；所述的烷基格氏試劑的結構如式(II)所示：R1-MgBr (II)；所述的3-芳基炔丙醇化合物的結構如式(III)所示：所述的烯丙基溴化合物的結構如式(Ⅳ)所示：所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的結構如式(I)所示：式(I)～式(Ⅳ)中，R1選自C1～C5烷基；R2選自芳基或者雜芳基。本專利技術的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的制備方法，采用一鍋插硫法，步驟(1)和步驟(2)的反應液直接進入下一步進行反應，不需要經過額外的后處理，易于操作，后處理簡便。上述反應的反應過程如下式所示：該反應的可能機理如下：本專利技術的底物可設計性強，可根據實際需要設計合成出所需結構的化合物，實用性較強。作為優選，所述的R1選自甲基或乙基。所述的3-芳基炔丙醇為溴代或碘代芳基化合物與炔丙醇的偶聯產物，作為優選，所述的R2為苯基、對甲基苯基、對氯苯基或噻吩基。所述的有機溶劑為對反應底物具有較好溶解性的溶劑，作為優選，所述的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環。上述反應中，為節約原料，同時保證反應的完全進行，作為優選，所述的3-芳基炔丙醇：烷基格氏試劑：單質硫：烯丙基溴的摩爾比為1：3～3.5：1.2～1.5：1.5～2。作為優選，第一步的反應時間為3～4小時，第二步的反應時間為8～12小時，步驟(3)的反應時間為3～4小時；反應時間過長增加反應成本，相反則難以保證反應的完全，實際反應過程中，可采用通過薄層色譜進行實時監測反應是否完全。步驟(1)～(3)的反應溫度為0～30℃。本專利技術中，步驟(1)～(3)的反應在氮氣氛圍下進行。上述反應完成后，可選用的后處理過程包括：加水淬滅，萃取分離，硅膠拌樣，最后經過柱層析純化得到相應的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物。本專利技術還提供了一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物，為式(I-1)～式(I-8)所示化合物中的一種：這些化合物的生理活性好，同時可作為原料合成一系列雜環化合物，具有較高的經濟價值。上述制備方法中，所需的原料均為現有的化合物，可采用市售產品，也可采用現有的方法制備得到。例如，所述的烷基格氏試劑(II)市面有售；所述的3-芳基炔丙醇(III)可選用現有的方法制備得到，即溴代或碘代芳基化合物與炔丙醇在碘化亞銅和堿的作用下偶聯得到，均為現有技術。本專利技術的化合物的制備方法，易于操作，后處理簡便，底物可設計性強，可根據實際需要設計合成出所需結構的化合物，實用性較強。同時，由上述方法制備得到的化合物可以作為重要的原料，用于合成各自已知化合物，具有較高的經濟價值。具體實施方式實施例1～8無水無氧的條件下，在500mL的圓底燒瓶中加入10.56g(80mmol)3-芳基炔丙醇和80mL的THF，在冰水浴的條件下滴加3M的烷基溴化鎂的乙醚溶液80mL，滴加完畢再轉移到室溫反應3h，然后將反應液轉移至冰水浴的條件下緩慢加入硫單質3.2g(100mmol)，滴加完畢轉移至室溫條件下反應過夜，然后加入烯丙基溴14.88g(125mmol)，室溫條件下反應3h，用TLC檢測反應完全(PE/EA＝30:1)。反應完全后，加100mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分離有機相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶劑，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的淋洗液柱層析，得到無色液體，即為目標產物。反應過程如下式所示：化合物I-3的應用取一100ml圓底燒瓶，加入2.7g(10mmol)I-3,6.2g(10mmol)Oxone(過硫酸氫鉀復合鹽)及20ml的DMF。室溫攪拌3小時。用TLC檢測反應完全(PE/EA＝2:1)。反應完全后，加100mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分離有機相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶劑，用石油醚：乙酸乙酯＝2:1的淋洗液柱層析，得到白色固體，即為目標產物(CAS：38232-84-7)。實施例1-8的反應收率，如表1表1實施例1～8的反應結果實施例產物收率/％Z/E值1I-17115:12I-26812:13I-37518:14I-48120:15I-57318:16I-66516:17I-77722:18I-88825:1實施例1～8制備得到化合物的結構確認數據：由實施例1～8制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的結構檢測數據分別為：由實施例1制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種(Z)?2?烷基?3?烯丙基硫基?3?芳基烯丙醇類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在有機溶劑中，烷基格氏試劑與3?芳基炔丙醇發生加成反應，得到加成反應液；(2)向步驟(1)得到的加成反應液中加入單質硫進行反應，得到(Z)?2?烷基?3?巰基?3?芳基烯丙醇類化合物；(3)步驟(2)得到的(Z)?2?烷基?3?巰基?3?芳基烯丙醇類化合物與烯丙基溴進行取代反應，反應結束后經過后處理得到所述的(Z)?2?烷基?3?烯丙基硫基?3?芳基烯丙醇類化合物；所述的烷基格氏試劑的結構如式(II)所示：R1?MgBr??????????????????????(II)；所述的3?芳基炔丙醇化合物的結構如式(III)所示：所述的烯丙基溴化合物的結構如式(Ⅳ)所示：所述的(Z)?2?烷基?3?烯丙基硫基?3?芳基烯丙醇化合物的結構如式(I)所示：式(I)～式(Ⅳ)中，R1選自C1～C5烷基；R2選自芳基或者雜芳基。
【技術特征摘要】
1.一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在有機溶劑中，烷基格氏試劑與3-芳基炔丙醇發生加成反應，得到加成反應液；(2)向步驟(1)得到的加成反應液中加入單質硫進行反應，得到(Z)-2-烷基-3-巰基-3-芳基烯丙醇類化合物；(3)步驟(2)得到的(Z)-2-烷基-3-巰基-3-芳基烯丙醇類化合物與烯丙基溴進行取代反應，反應結束后經過后處理得到所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物；所述的烷基格氏試劑的結構如式(II)所示：R1-MgBr (II)；所述的3-芳基炔丙醇化合物的結構如式(III)所示：所述的烯丙基溴化合物的結構如式(Ⅳ)所示：所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的結構如式(I)所示：式(I)～式(Ⅳ)中，R1選自C1～C5烷基；R2選自芳基或者雜芳基。2.根據權利要求1所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的制備方法，其特征在于，所述的R1選自甲基或乙基。3....
【專利技術屬性】
技術研發人員：周宏偉，陳佃鵬，姚金忠，
申請(專利權)人：嘉興學院，
類型：發明
國別省市：浙江;33
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