R構(gòu)型4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物及其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及藥物化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的R型異構(gòu)體、其二甲苯磺酸鹽(式II)以及所述二甲苯磺酸鹽的多晶型物，并具體公開(kāi)了其制備方法。生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明專利技術(shù)提供的R型異構(gòu)體化合物及其二甲苯磺酸鹽對(duì)EGFR和Her2酪氨酸激酶都顯示了較好的抑制活性，尤其是式II所示化合物的晶型A明顯具有更好的吸收和暴露量。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工
，具體涉及N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的R型立體異構(gòu)體、其二甲苯磺酸鹽以及所述二甲苯磺酸鹽的多晶型，并具體公開(kāi)了其制備方法和作為酪氨酸酶抑制劑的用途。
技術(shù)介紹
腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重要疾病之一。傳統(tǒng)的腫瘤治療是通過(guò)發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來(lái)實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來(lái)越深入，針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物越來(lái)越受到關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著的進(jìn)展。近年來(lái)，人們致力于抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開(kāi)發(fā)新型靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開(kāi)了一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。專利文獻(xiàn)CN102030742A具體公開(kāi)了作為酪氨酸酶抑制劑的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物，并具體公開(kāi)了化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺，該化合物對(duì)EGFR和Her2均具有較高的體外抑制活性；現(xiàn)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該化合物比同類已經(jīng)上市產(chǎn)品Lapatinib 具有更好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用和良好的安全性。專利文獻(xiàn)CN103304544A公開(kāi)了N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺消旋體二甲苯磺酸鹽及多晶型。為更好、更有效地開(kāi)發(fā)研究該化合物并能夠潛在地應(yīng)用于臨床，本專利技術(shù)對(duì)該化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其二甲苯磺酸鹽進(jìn)行了研究，并基于該研究而完成本申請(qǐng)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人以開(kāi)發(fā)具有良好理化性質(zhì)或/和優(yōu)異藥物療效、并適于制備成藥用組合物形式的化合物為目的，對(duì)N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的立體異構(gòu)體進(jìn)行了研究，獲得了其R-型異構(gòu)體、所述異構(gòu)體的二甲苯磺酸鹽、以及所述二甲苯磺酸鹽的晶體形式。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該異構(gòu)體及其二甲苯磺酸鹽具有良好的生物活性和細(xì)胞增殖抑制作用，而且其二甲苯磺酸鹽及多晶型還具有更好的 穩(wěn)定性和藥代特性，如更高的暴露量和半衰期，更適于制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物，本專利技術(shù)正是基于此而完成。本專利技術(shù)第一方面提供一種式I所示化合物(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽；式I本專利技術(shù)第二方面提供式II所示(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽，即式I所示化合物的二甲苯磺酸鹽：式II本專利技術(shù)的專利技術(shù)人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式II所示化合物可以以一種以上的多晶型物存在，并制備得到兩種不同的晶體形式，分別命名為晶型A、晶型B。該晶型A和B在水中均顯示出較好的溶解性，有利于體內(nèi)吸收、分布，具有更好的穩(wěn)定性，有利于包裝和貯存。特別是顯著地改善了藥代性質(zhì)如增加了體內(nèi)暴露量，延長(zhǎng)了半衰期等，更加適用于制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物。為此，本專利技術(shù)提供了式II所示化合物的晶體形式。本專利技術(shù)第三方面提供式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(即X-RPD)圖譜在4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，15.0°±0.2°，19.1°±0.2°，19.6°±0.2°，21.5°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°處有特征衍射峰。具體地，所述晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5±0.2°，15.0°±0.2°，15.9°±0.2°，17.5°±0.2°，18.9°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，19.6°±0.2°，20.0°±0.2°，20.5°±0.2°， 20.9°±0.2°，21.5°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°，22.8°±0.2°，24.7°±0.2°，27.0°±0.2°，27.3°±0.2°處有特征峰。在本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶型A具有如圖1所示的X-RPD圖譜。本專利技術(shù)所述晶型A經(jīng)差示掃描量熱(DSC)分析，其圖譜在140～158℃、242～250℃范圍內(nèi)分別出現(xiàn)吸熱峰；更具體地，其吸熱峰的峰值分別出現(xiàn)在149.2±2℃、249.7±2℃；在本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施例中，本專利技術(shù)所述晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜。本專利技術(shù)第四方面提供式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，13.5°±0.2°，15.2°±0.2°，16.1°±0.2°，17.1°±0.2°，18.2°±0.2°，18.8°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.6°±0.2°，21.2°±0.2°，21.6°±0.2°，22.3°±0.2°，22.8°±0.2°，22.9°±0.2°，26.3°±0.2°，27.1°±0.2°處有特征衍射峰。具體地，所述晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6°±0.2°，7.5°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，12.9°±0.2°，13.5°±0.2°，14.6°±0.2°，15.2°±0.2°，15.5°±0.2°，15.7°±0.2°，16.1°±0.2°，16.4°±0.2°，17.1°±0.2°，17.5°±0.2°，18.2°±0.2°，18.4°±0.2°，18.8°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.6°±0.2°，20.0°±0.2°，20.8°±0.2°，21.2°±0.2°，21.6°±0.2°，22.3°±0.2°，22.8°±0.2°，22.9°±0.2°，23.4°±0.2°，25.0°±0.2°，25.8°±0.2°，26.3°±0.2°，27.1°±0.2°，27.6°±0.2°，29.2°±0.2°處有特征峰。在本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶型B具有如圖3所示的X-RPD圖譜。本專利技術(shù)所述晶型B經(jīng)差示掃描量熱(DSC)分析，其圖譜在121～148℃、235～250℃范圍內(nèi)分別出現(xiàn)吸熱峰；更具體地，其吸熱峰的峰值分別出現(xiàn)在131.8±2℃、247.1±2℃；在本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施例中，本專利技術(shù)所述晶型B具有如圖4所示的DSC圖譜。本專利技術(shù)第五方面提供一種制備式I所示化合物及其二甲苯磺酸鹽(式II所示化合物)的方法，該方法包括以下步驟：(1)將(R)-2-甲亞砜基乙胺(CAS：84104-28-9本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式I所示化合物(R)?N?(4?(3?氟芐氧基)?3?氯苯基)?6?(5?((2?(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)?2?呋喃基)?喹唑啉?4?胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

【技術(shù)特征摘要】
2014.11.28 CN 20141071440281.一種式I所示化合物(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.式I所示化合物的二甲苯磺酸鹽：(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽，其具有式II所示的結(jié)構(gòu)。3.式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(即X-RPD)圖譜在4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，15.0°±0.2°，19.1°±0.2°，19.6°±0.2°，21.5°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°處有特征衍射峰；具體地，所述晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5±0.2°，15.0°±0.2°，15.9°±0.2°，17.5°±0.2°，18.9°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，19.6°±0.2°，20.0°±0.2°，20.5°±0.2°，20.9°±0.2°，21.5°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°，22.8°±0.2°，24.7°±0.2°，27.0°±0.2°，27.3°±0.2°處有特征峰；更具體地，所述晶型A具有如圖1所示的X-RPD圖譜。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的DSC圖譜在140～158℃、242～250℃范圍內(nèi)分別出現(xiàn)吸熱峰；具體地，其吸熱峰的峰值分別出現(xiàn)在149.2±2℃、249.7±2℃；更具體地，所述晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜。5.式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，13.5°±0.2°，15.2°±0.2°，16.1°±0.2°，17.1°±0.2°，18.2°±0.2°，18.8°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.6°±0.2°，21.2°±0.2°，21.6°±0.2°，22.3°±0.2°，22.8°±0.2°，22.9°±0.2°，26.3°±0.2°， 27.1°±0.2°處有特征衍射峰；具體地，所述晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6°±0.2°，7.5°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，12.9°±0.2°，13.5°±0.2°，14.6°±0.2°，15.2°±0.2°，15.5°±0.2°，15.7°±0.2°，16.1°±0.2°，16.4°±0.2°，17.1°±0.2°，17.5°±0.2°，18.2°±0.2°，18.4°±0.2°，18.8°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張龍，趙樹(shù)雍，范傳文，周豪杰，鄭善松，楊瑩瑩，李玉浩，林曉宏，黃兆偉，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：齊魯制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：山東;37