本發明專利技術涉及鹽酸達卡他韋的二水合物及其制備方法，所述鹽酸達卡他韋二水合物，其X?射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)＝9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221處有特征吸收峰，本發明專利技術還提供了該二水合物的制備方法和用途。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化合物的制備領域，具體涉及鹽酸達卡他韋二水合物及其制備方法。
技術介紹
鹽酸達卡他韋，英文名：Daclatasvir dihydrochloride，化學名為((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽，分子式：C40H52Cl2N8O6，分子量：811.80，化學結構式為下式(Ⅰ)：百時美施貴寶公司的丙肝新藥鹽酸達卡他韋是歐盟、日本批準的首個強效的NS5A復制復合體抑制劑，主要聯合其他藥物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治療。此外鹽酸達卡他韋治療丙型肝炎的安全性，已在橫跨各種不同群體中得到證明，包括老年患者、伴有晚期肝病群體、肝移植后受者群體及HIV/HCV共感染群體。鹽酸達卡他韋是通過基因學的方法發現的具有直接抗病毒作用的首個用于丙肝臨床試驗的一種NS5A復制復合物抑制劑。在第46屆歐洲肝病研究學會年會上，公布了鹽酸達卡他韋的一項II期臨床試驗結果顯示：對于基因I型的慢性丙肝患者，在使用鹽酸達卡他韋聯合聚乙二醇干擾素a和利巴韋林結束一個療程的治療，12周后的持續病毒學應答率可高達92％。與吉利德公司研制的抗丙肝藥物索菲布韋聯用，治愈率可達100％。國際專利申請WO2009020828公開了合成方法及晶型。同時，百時美施貴寶公司在中國申請了鹽酸達卡他韋的晶型專利CN101778840B及合成方法專利CN200880102448.7。本專利技術在研究鹽酸達卡他韋結晶的過程中，意外的發現其二水合物具有優良的理化性質，同時更重要的是，本專利技術的鹽酸達卡他韋二水合物新晶型流動性良好，可不經制粒、添加適量賦形劑后，直接用于膠囊灌裝，。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種鹽酸達卡他韋的水合物。所述的水合物為二水合物。所述的二水合物為晶型結構。所述的二水合物晶型X射線粉末衍射圖的特征峰以2θ(±0.2°)表示位于9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221。本專利技術的另一目的在于提供一種鹽酸達卡他韋水合物的制備方法，該方法工藝簡單，室溫條件下就可實現。本專利技術的目的通過下述技術方案實現：鹽酸達卡他韋二水合物，是下式(Ⅱ)所示的化合物：其X射線粉末衍射的特征峰具體如下表所示：一種鹽酸達卡他韋二水合物的制備方法，包括如下步驟：將鹽酸達卡他韋加入到有機溶劑與水體積比為8～12:1的混合溶劑系統中，攪拌溶清后，緩慢滴加丙酮至析出晶體?；旌先軇┑氖褂昧繛?g鹽酸達卡他韋需要4～10mL，形成的混懸溶液攪拌5～10分鐘，在加熱條件下使混懸液溶清，并且緩慢滴加丙酮至析晶，再降至室溫，經分離、干燥。其中，所述的混合溶劑，控制有機溶劑與水的比例在8～12:1，優選10:1。其中，所述的有機溶劑為甲醇、異丙醇，優選甲醇。其中，所述的析晶步驟在攪拌5～10min后，加入丙酮使之析晶。其中，所述的析晶溫度在55±5℃，最佳的為53～58℃。其中，所述滴加丙酮的時間要緩慢，具體時間為2～4h，最佳為2.5～3.5h。其中，所述的冷卻時間為1h以上，更佳的為1～3h，最佳的為1.5～2.5h。其中，所述的冷卻至室溫的溫度為當天天氣溫度，最佳溫度為25℃。其中，所述的冷卻至室溫后，還需攪拌6h以上使之充分析晶，最佳為12～16h。本專利技術的鹽酸達卡他韋二水合物的X射線粉末衍射采用D8Advance型X-射線衍射儀，測定條件為：Cu靶，陶瓷X光管，管電壓40KV，管電流40mA。以下通過實驗數據進一步說明本專利技術的有益效果。1、本專利技術鹽酸達卡他韋二水合物的穩定性實驗項目0月3月6月外觀淡黃色粉末結晶淡黃色粉末結晶淡黃色粉末結晶純度(歸一法)99.8％99.8％99.7％水分4.3％4.2％4.3％2、本專利技術鹽酸達卡他韋二水合物在加速(溫度40℃±2℃，濕度75％±5％)條件下放置六個月后做X射線粉末衍射，與起始數據進行比較。數據比較見下表：結論：對比上述XRD譜圖數據，衍射峰的2θ角度相符。鹽酸達卡他韋二水合物在加速(溫度40℃±2℃，濕度75％±5％)條件下放置六個月后，晶型未發生改變。證明鹽酸達卡他韋二水合物穩定性良好。3、比較引濕性實驗在溫度為25℃±1℃，相對濕度為80％的條件下，在恒溫干燥器中，取鹽酸達卡他韋和鹽酸達卡他韋二水合物進行精密稱定后，分別置于相同環境下干燥的具塞玻璃稱量瓶內，恒溫恒濕條件下放置24h，之后進行精密的稱量。結果表明，鹽酸達卡他韋二水合物在上述實驗條件下，達到平衡后的增重為0.15％，幾乎無引濕性，相比之下，鹽酸達卡他韋在同等試驗條件下，達到平衡后增重5.3％，屬于極具引濕性。由引濕性試驗可知，制成鹽酸達卡他韋二水合物后，明顯的降低引濕性，更利于鹽酸達卡他韋的存儲，降低了存儲環境的要求。4、差示掃描量熱法儀器：Pyris 1 DSC差示掃描熱分析儀(PerKinElmer，USA)范圍：室溫至300℃升溫速度：10℃/min鹽酸達卡他韋二水合物在124℃的吸熱峰為其失水峰，276℃為其熔點。5、體外溶出曲線以鹽酸溶液(PH 1.0)為溶出介質，轉速為每分鐘50轉±2轉，考察了鹽酸達卡他韋與本文的鹽酸達卡他韋二水合物，以相同粒度以下相同的處方工藝制成的300mg規格片劑成分用量/mg鹽酸達卡他韋(或水合物)65.93無水乳糖100微晶纖維素110.07交聯羧甲基纖維素鈉16膠態二氧化硅3.5硬脂酸鎂4.5片重300在以鹽酸溶液(PH 1.0)為溶出介質的溶出曲線。測定結果、溶出曲線如下：以水為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，考察了鹽酸達卡他韋與本文的鹽酸達卡他韋二水合物，以相同粒度以下相同的處方工藝制成的300mg規格片劑在以鹽酸溶液(PH 1.0)為溶出介質的溶出曲線。測定結果、溶出曲線如下：結果表明，與鹽酸達卡他韋相比，鹽酸達卡他韋二水合物溶出更快，溶出更好的特點。6、本專利技術和其他文獻得到的晶型相比，具有流動性良好的效果，為此進行如下對比實驗：對比晶型制備：依照文獻1、2所述方法制備2種晶體：其中，文獻1為A review of the effect of multiple conformers on crystallization from solution and strategies for crystallizing slow inter-converting conformers文獻2為專利CN101778840B綜上所述，本專利技術的鹽酸達卡他韋二水合物具有以下優勢：1、為一種全新的、具有優異穩定性的晶型結構化合物；2、其本身引濕性弱，更易保存與運輸；3、具有更好的體外溶出，流動性好；4、制備方法簡單快捷，適于大規模商業化生產。附圖說明圖1是鹽酸達卡他韋的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖2是鹽酸達卡他韋二水合物的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖3是鹽酸達卡他韋二水合物的差示掃描量本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種鹽酸達卡他韋二水合物晶型，其特征在于，所述晶型其X?射線粉末衍射圖中，在9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221處有特征吸收峰。
【技術特征摘要】
1.一種鹽酸達卡他韋二水合物晶型，其特征在于，所述晶型其X-射線粉末衍射圖中，在9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221處有特征吸收峰。2.權利要求1所述鹽酸達卡他韋二水合物晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將1g鹽酸達卡他韋加入到4～10mL有機溶劑與水的混合溶劑中加熱溶解，溶解后攪拌下加10-20mL丙酮至析出晶體，降溫至室溫，繼續攪拌10-20小時，過濾、干燥得到結晶。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑，其中的有機溶劑與水的體積比例為8～12:1。4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：潘清坡，周巧云，盧漢翔，陳哲文，姚建堤，陳仕魁，伍虹蓉，馮彬，蘇葳，張燕華，
申請(專利權)人：福建廣生堂藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：福建;35
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