含喹唑啉類配體的Pt配合物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及一種含喹唑啉類配體的Pt配合物，該Pt配合物由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示，其中，XYZ是由下式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由下式(2)提供的單齒配位基。本發明專利技術涉及上述含喹唑啉類配體的Pt配合物的制備方法。本發明專利技術還提供了上述含喹唑啉類配體的Pt配合物或者上述制備方法所制得的含喹唑啉類配體的Pt配合物在制備作為EGFR抑制劑的藥物以及在制備腫瘤或癌癥藥物中的應用。本發明專利技術所提供的含喹唑啉類配體的Pt配合物能夠靶向性地作用于受體EGFR高表達的腫瘤或癌癥細胞，從而降低對正常細胞的毒副作用。并且還具有優良的腫瘤或癌癥細胞的增殖抑制活性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種含喹唑啉類配體的Pt配合物及其制備方法和應用。
技術介紹
順鉑是臨床常使用的抗腫瘤化學藥物，是一種非特異性的細胞毒性藥物。其在抑制和殺傷異常增殖的腫瘤細胞的同時，對其它增殖較快的正常細胞也同樣產生抑制和殺傷作用，由此產生的毒副作用以及腫瘤細胞對藥物先天或獲得性的抗藥性等問題一直是制約細胞毒性化療藥物臨床應用的瓶頸。近十年來，針對腫瘤細胞特異的增殖、分化和凋亡機制，高選擇性的分子靶向治療藥物得到迅速發展。但是，許多對腫瘤細胞高表達的蛋白激酶有很好抑制活性的小分子化合物，由于水溶性差或毒副作用大，以及易產生抗藥性而不能被臨床應用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服腫瘤藥物順鉑存在的毒副作用大的缺陷，提供一種能夠特異性靶向腫瘤或癌癥細胞的含喹唑啉類配體的Pt配合物及其制備方法和應用。本專利技術的專利技術人經過深入研究發現，本專利技術所提供的由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示的含喹唑啉類配體的Pt配合物，具有很好的受體EGFR靶向性，該含喹唑啉類配體的Pt配合物能夠靶向性地作用于受體EGFR高表達的腫瘤或癌癥細胞，從而降低Pt配合物對正常細胞的毒副作用。并且，
特別令人感到驚喜的是，本專利技術提供的含喹唑啉類配體的Pt配合物除了具有較好的EGFR受體靶向性以外，還具有很高的腫瘤或癌癥細胞的增殖抑制活性，例如式(3-1)和式(3-2)所示結構的化合物，表現出的腫瘤或癌癥細胞的增殖抑制活性與順鉑的一樣甚至還要高，具有很好的藥用價值和市場前景。為了實現上述目的，本專利技術提供一種含喹唑啉類配體的Pt配合物，該Pt配合物由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示，其中，XYZ是由下式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由下式(2)提供的單齒配位基；其中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、C1-C3的烷基、羥基或鹵素；B-為Cl-、PF6-、[B(C6H5)4]-(四苯硼酸根)或BF4-；n為1-4的整數。本專利技術還提供了一種含喹唑啉類配體的Pt配合物的制備方法，該方法包括：(1)將式(1a)或(1b)所示結構的化合物與K2PtCl4進行第一配位反應，得到通式Pt(XYZ)Cl表示的Pt配合前體，(2)將通式Pt(XYZ)Cl表示的Pt配合前體與式(2)所示結構的化合物進行第二配位反應，得到通式[Pt(XYZ)C]+Cl-表示的含喹唑啉類配體的Pt配合物，其中，XYZ是由上式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由上式(2)提供的單齒配位基；R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、C1-C3的烷基、羥基或鹵素；n為1-4的整數。本專利技術還提供了上述含喹唑啉類配體的Pt配合物或者上述制備方法所制得的含喹唑啉類配體的Pt配合物在制備作為EGFR抑制劑的藥物中的應用。本專利技術還提供了上述含喹唑啉類配體的Pt配合物或者上述制備方法所制得的含喹唑啉類配體的Pt配合物在制備腫瘤或癌癥藥物中的應用。本專利技術所提供的由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示的含喹唑啉類配體的Pt配合物，具有很好的受體EGFR靶向性，該含喹唑啉類配體的Pt配合物能夠靶向性地作用于受體EGFR高表達的腫瘤或癌癥細胞，從而降低Pt配合物對正常細胞的毒副作用。同時，本專利技術所提供的由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示的含
喹唑啉類配體的Pt配合物還具有優良的腫瘤或癌癥細胞的增殖抑制活性。本專利技術的其它特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。附圖說明附圖是用來提供對本專利技術的進一步理解，并且構成說明書的一部分，與下面的具體實施方式一起用于解釋本專利技術，但并不構成對本專利技術的限制。在附圖中：圖1為測試例4中吉非替尼在外加EGF下的流式細胞術定量分析結果圖。圖2為測試例4中順鉑在外加EGF下的流式細胞術定量分析結果圖。圖3為測試例4中順鉑和吉非替尼的等濃度混合物在外加EGF下的流式細胞術定量分析結果圖。圖4為測試例4中式(3-1)結構所示的化合物在外加EGF下的數據流式細胞術定量分析結果圖。圖5為測試例4中吉非替尼在不加EGF下的流式細胞術定量分析結果圖。圖6為測試例4中順鉑在不加EGF下的流式細胞術定量分析結果圖。圖7為測試例4中順鉑和吉非替尼的等濃度混合物在不加EGF下的流式細胞術定量分析結果圖。圖8為測試例4中式(3-1)結構所示的化合物在不加EGF下的數據流式細胞術定量分析結果圖。圖9為測試例4中吉非替尼的激光共聚焦熒光成像圖。圖10為測試例4中順鉑的激光共聚焦熒光成像圖。圖11為測試例4中順鉑和吉非替尼的等濃度混合物的激光共聚焦熒光成像圖。圖12為測試例4中式(3-1)結構所示的化合物的激光共聚焦熒光成像圖。具體實施方式以下對本專利技術的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本專利技術，并不用于限制本專利技術。在本專利技術中，如等類似的結構上的取代基R可以在環上的任意位點進行取代，還可以在環上的多個位點進行取代，且在多個位點進行取代時，各個位點的取代基R可以相同或者不同。在本專利技術中，本領域技術人員應當理解的是，在原子上延伸而出的虛線，例如下式(1a)中，N上和苯環上延伸而出的虛線，表示的是金屬Pt的配位點，以式(1a)為例，表示金屬Pt與式(1a)配位時，將與虛線一端的氮原子和苯環進行配位。本專利技術提供一種含喹唑啉類配體的Pt配合物，該Pt配合物由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示，其中，XYZ是由下式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由下式(2)提供的單齒配位基；其中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、C1-C3的烷基、羥基或鹵素；B-為Cl-、PF6-、[B(C6H5)4]-或BF4-；n為1-4的整數。其中，C1-C3的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；鹵素可以為氟、氯、溴、碘等。優選地，環上的R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'為單取代的。更優選地，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。最優選地，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'為氫。在本專利技術中，n為1、2、3或4，優選地，n為2、3或4。在本專利技術的一種優選的實施方式中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，B-為PF6-，n為2、3或4。在本專利技術的另一種優選的實施方式中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'為氫，B-為PF6-，n為2、3或4。當R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'為氫時，所表示的化合物如下式所示：以式(2-1)表示n為2時的上述式(2)所示結構的化合物；以式(2-2)表示n為3時的上述式(2)所示結構的化合物；以式(2-3)表示n為4時的上述式(2)所示結構的化合物。更優選地，所述通式[Pt(XYZ)C]+B-為下式中的一種：特別是從獲得高EGFR受體靶向性和高腫瘤或癌癥細胞的增殖抑制活性上考慮，所述含喹唑啉類配體的Pt配合物最為優選為上述式(3-1)～式(3-3)所示的配合物。在本專利技術的一種特別優選的實施方式中，所述含喹唑啉類配體的Pt配
合物為式(3-1)～式(3-2)所示的配合物，這樣可以獲得與順鉑差不多的腫瘤或癌癥細胞的增殖抑制活性，甚至獲得比本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含喹唑啉類配體的Pt配合物，其特征在于，該Pt配合物由通式[Pt(XYZ)C]+B?表示，其中，XYZ是由下式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由下式(2)提供的單齒配位基；其中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、C1?C3的烷基、羥基或鹵素；B?為Cl?、PF6?、[B(C6H5)4]?或BF4?；n為1?4的整數。

【技術特征摘要】
1.一種含喹唑啉類配體的Pt配合物，其特征在于，該Pt配合物由通式[Pt(XYZ)C]+B-表示，其中，XYZ是由下式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由下式(2)提供的單齒配位基；其中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、C1-C3的烷基、羥基或鹵素；B-為Cl-、PF6-、[B(C6H5)4]-或BF4-；n為1-4的整數。2.根據權利要求1所述的Pt配合物，其中，R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'為氫；優選地，n為2、3或4。3.根據權利要求1所述的Pt配合物，其中，所述通式[Pt(XYZ)C]+B-為下式中的一種：4.一種含喹唑啉類配體的Pt配合物的制備方法，其特征在于，該方法包括：(1)將式(1a)或(1b)所示結構的化合物與K2PtCl4進行第一配位反應，得到通式Pt(XYZ)Cl表示的Pt配合前體，(2)將通式Pt(XYZ)Cl表示的Pt配合前體與式(2)所示結構的化合物進行第二配位反應，得到通式[Pt(XYZ)C]+Cl-表示的含喹唑啉類配體的Pt配合物，其中，XYZ是由上式(1a)或(1b)提供的三齒配位基：C是由上式(2)提供的單齒配位基；R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'各自獨立地選自氫、C1-C3的烷基、羥基或鹵素；n為...

【專利技術屬性】
技術研發人員：汪福意，張揚，羅群，趙耀，鄭偉，張二龍，吳魁，王朝英，
申請(專利權)人：中國科學院化學研究所，
類型：發明
國別省市：北京;11